2. Đề cương ôn thi môn kiến thức chuyên ngành:
2.2. Bào chế – Công nghiệp Dược:
2.2.1. Thuốc mỡ:
Thuốc mỡ là dạng thuốc có thể chất mềm, dùng để bôi lên da hay niêm mạc, nhằm bảo vệ da hoặc đưa thuốc thấm qua da, được phân thành bột nhão bôi da hoặc kem bôi da.
2.2.1.1. Ưu điểm:
- Hấp thu qua da và niêm mạc nên dược chất được hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh chuyển hóa lần đầu qua gan.
- Nồng độ thuốc luôn được duy trì trong vùng điều trị. - Tác dụng tại chỗ, trực tiếp ở nơi cần điều trị.
- Dễ sử dụng 2.2.1.2. Nhược điểm:
- Hạn chế sự trao đổi chất bình thường giữa nơi bôi với môi trường bên ngoài. - Kém bền, dễ bị nhiễm khuẩn.
- Bết dính, dễ vấy bẩn lên da, quần áo… 2.2.1.3. Thành phần:
Dược chất: Các dược chất rắn, lỏng, mềm tan hoặc không tan trong tá dược Tá dược:
Yêu cầu:
- Phải tạo hỗn hợp đồng nhất với DC - Không có tác dụng dược lý riêng - Có pH trung tính hoặc acid nhẹ
- Không cản trở hoạt động sinh lý của da
Bước 1: Thăm dò và đánh giá (tìm ra khách hàng tiềm năng)
Bước 7: Theo dõi và duy trì sau bán hàng
Bước 2: Tiền tiếp xúc (tìm hiểu về KH,đề ra mục tiêu)
Bước 6: Kết thúc (sớm nhận ra những dấu hiệu kết thúc ở người
mua để có hđ kịp thời)
Bước 3:Tiếp xúc (tạo ấn tượng tốt qua: lời nói ,trang phục)
Bước 5: Xử lý những từ chối(cần khéo léo)
Bước 4: Giới thiệu, nhấn mạnh lợi ích của sản phẩm và chứng minh theo mô hình: gây sự chú ý - quan tâm - tạo sự ham muốn - quyết định hành động.
61
- Giải phóng dược chất với tốc độ và mức độ mong muốn - Bền vững, ít gây bẩn da,áo quần
Vai trò:
- Là môi trường phân tán dược chất - Bảo quản DC
- Giải phóng DC theo mức độ và tốc độ xác định, đảm bảo hiệu quả điều trị Phân loại:
Nhóm tá dược Tá dược Ưu điểm Nhược điểm Thân dầu
(LIPOPHILE)
Chất béo: dầu, mỡ, sáp và dẫn chất
-Dễ bắt dính, hấp thu tốt lên da
-Loại có nguồn gốc động vật thường có khả năng thấm sâu
-Trơn nhờn, khó rửa sạch, cản trở trao đổi của da, niêm mạc -Giải phóng hoạt chất chậm
-Dễ bị ôi khét
-Thể chất thay đổi dưới tác động của nhiệt độ
Hydrocarbon no: dầu vaselin (dầu paraffin); vaselin; paraffin, ozokerit, cerezin
-Bền vững về mặt hóa học và vi sinh vật
-Có thể phối hợp với nhiều loại dược chất để điều chỉnh thuốc mỡ
-Rẻ tiền, dễ kiếm
-Giải phóng dược chất chậm và không hoàn toàn
-Khả năng thấm kém -Cản trở sự trao đổi của da (tỏa nhiệt và tiết mồ hôi)
-Gây bẩn da và quần áo, khó rửa sạch bằng nước
Silicon -Trơ về mặt hóa học, vi sinh vật
-Không kích ứng da và niêm mạc, không ảnh hưởng đến hô hấp của da
-Không thấm qua da, thích hợp làm tá dược thuốc mỡ bảo vệ da và niêm mạc
-Không dùng làm tá dược thuốc mỡ tra mắt do gây kích ứng niêm mạc mắt
Polyethylene và polypropylen Thân nước
(HYDROPHILE)
Gel polysaccarid -Hòa tan hoặc trộn đều với nước và dung môi phân cực -Giải phóng dược chất nhanh, nhất là các chất dễ tan trong nước
-Không bền, dễ bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển và làm hỏng -Dễ bị mất nước và trở nên khô cứng
Các PEG
Gel dẫn chất cellulose Gel của các polymer khác
62
-Không cản trở sự trao đổi bình thường của da
-Không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước
-Thể chất ổn định khi thay đổi nhiệt độ
-Khắc phục: thêm chất bảo quản (natri
benzoate, nipagin, nipasol,…) và các chất giữ ẩm (glycerin, sorbitol, propylene glycol với nồng độ 10- 20%)
Tá dược nhũ
tương NT có sẵn, hút, nhũ hóa, khan Lanolin khan Các hh khác: + Lanolin và vaselin + Vaselin và cholesterol + Vaselin và alcol béo cao
-Bền vững về mặt hóa lý -Giải phóng dược chất nhanh so với tá dược thân dầu -Có khả năng thấm sâu
-Cản trở sự trao đổi bình thường của da -Trơn nhờn, khó rửa sạch bằng nước
-Thể chất thay đổi dưới tác động của nhiệt độ NT hoàn chỉnh, chưa có sẵn N/D D/N
-Thể chất mềm, mịn màng hấp dẫn
-Giải phóng dược chất nhanh và có khả năng thấm sâu -Tá dược nhũ tương kiểu D/N không cản trở sự trao đổi bình thường của da, dễ rửa sạch bằng nước
-Không bền, dễ bị tách lớp do ảnh hưởng của nhiệt.
-Dễ bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển => cần thêm chất bảo quản thích hợp
-Tá dược nhũ tương kiểu N/D cản trở sự trao đổi bình thường của da, khó rửa sạch bằng nước
Một số tá dược hay dùng trong công thức thuốc mỡ:
TT Nhóm TD Ví dụ
1 Polymer ổn định Gôm (arabic, adraganth, xanthan), alginate, chitosan, dẫn chất cellulose
2 Pha dầu Dầu paraffin, vaselin, sáp ong, alcol béo, acid béo, silicon lỏng, dầu thực vật, lanolin và dẫn chất, IPM, IPP,… 3 Chất diện hoạt Không ion hóa: span, tween, cholesterol,…
Ion hóa: natri laurylsulfat, cetrimid,… 4 Dung môi Phân cực: nước, propylene glycol, PEG,…
Không phân cực: IPA, Mygliol… 5 Chất bảo quản Parapen, acid hữu cơ, benzalkonium,… 6 Chất chống oxy hóa Acid ascorbid, acid citric, Na EDTA,… 7 Điều chỉnh pH Mono, di và tri ethanolamine
63
Acid lactic, phosphoric
Natri hydroxyd, ntri phosphate… 2.2.1.4. Phương pháp bào chế:
Phương pháp hòa tan:
Cấu trúc hóa lý: thuốc mỡ tạo thành thuộc hệ đồng thể (dung dịch) Điều kiện áp dụng:
- DC ở thể lỏng hoặc thể rắn tan trong tá dược - TD: trừ nhóm tá dược nhũ tương hoàn chỉnh Cách tiến hành:
Chuẩn bị dược chất
Cân, nghiền nhỏ DC rắn (nếu cần) Chuẩn bị tá dược
Cân và phối hợp các TD, tiệt khuẩn (nếu cần):
- Tá dược thân dầu và nhũ tương khan: đun chảy, lọc (nếu cần) - TD PEG: phối hợp rồi đun chảy
- TD Gel: ngâm trong môi trường phân tán để gel trương nở hoàn toàn
Hòa tan DC vào TD
Trường hợp sử dụng nhiệt: DC dễ bay hơi phải hòa tan trong dụng cụ có nắp đậy kín Phương pháp trộn đều đơn giản:
Cấu trúc hóa lý: thuốc mỡ tạo thành thuộc hệ phân tán dị thể (hỗn dịch) Điều kiện áp dụng:
- DC là những chất rắn không hoặc ít tan trong TD - Các DC tương kỵ nhau nếu ở dưới dạng dung dịch - TD: cả 4 nhóm
64
Máy móc, thiết bị:
- Máy xay hoặc nghiền bi
- Rây hoặc máy rây với cỡ rây thích hợp - Máy làm bột siêu mịn
- Máy trộn thuốc mỡ chuyên dụng
- Máy cán 3 trục hoặc máy làm đồng nhất - Máy đóng tuýp
Phương pháp nhũ hóa:
Phương pháp nhũ hóa với tá dược nhũ tương có sẵn:
Cấu trúc hóa lý: TM tạo thành có cấu trúc kiểu nhũ tương N/D Điều kiện áp dụng:
- DC ở thế lỏng phân cực hoặc bán phân cực không tan trong tá dược
- DC là những chất rắn dễ tan trong các dung môi trơ phân cực: các cao thuốc, muối alkaloid…
- DC là những chất rắn chỉ phát huy tác dụng dưới dạng dung dịch/nước: ion, bạc keo (argyron, colacgon, protacgon,..)
- TD thuộc loại nhũ tương khan Cách tiến hành:
Chuẩn bị DC
- DC lỏng: cân đong/ dụng cụ thích hợp
- Hòa tan trong một lượng nhỏ nước, DC là cao mềm, cao khô dược liệu: hòa tan trong 1 phần glycerin hay hỗn hợp ethanol-glycerin-nước (1:3:6)
Chuẩn bị TD
Phối hợp, đun chảy, lọc (nếu cần) rồi để nguội Phối hợp DC vào TD
Cho TD vào cối.
Cho từ từ DC ở dạng lỏng vào, dùng chày trộn đều tới khi thu được thuốc mỡ kiểu nhũ tương ổn định bền vững.
Phương pháp nhũ hóa với tá dược nhũ tương chưa có sẵn:
Cấu trúc hóa lý: TM tạo thành gọi là kem, có cấu trúc kiểu nhũ tương N/D hay D/N tùy thuộc chất nhũ hóa sử dụng
Điều kiện áp dụng:
- DC là chất ở thể rắn, lỏng tan trong nước hoặc trong dầu
- TD chưa có sẵn nhưng trong thành phần có đầy đủ pha dầu, pha nước và chất nhũ hóa.
Cách tiến hành: Chuẩn bị NL, thiết bị, bao bì Pha dầu: hòa tan DC, chất phụ
tan trong dầu, đun nóng 60- 65oC
Phối hợp (khuấy trộn, to) Đồng nhất hóa Đóng lọ hoặc tuýp, dán nhãn
Pha nước: hòa tan DC, chất phụ tan trong nước, đun nóng 65-
70oC KT bán thành phẩm
65
2.2.2. Thuốc nhỏ mắt:
Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể là dung dịch hay hỗn dịch vô khuẩn, chứa 1 hay nhiều DC, được nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chẩn đoán hay điều trị bệnh ở mắt. 2.2.2.1. Ưu điểm:
- Thuận tiện, dễ sử dụng, có thể tự dụng thuốc theo chỉ định của thầy thuốc
- Dược chất tập trung chủ yếu ở mắt, không bị chuyển hóa lần đầu qua gan, hạn chế được tác dụng không mong muốn của thuốc
2.2.2.2. Nhược điểm:
- DC dễ bị rửa trôi, pha loãng phải sử dụng nhiều lần 2.2.2.3. Thành phần:
Các chất thêm vào công thức TNM: Chất sát khuẩn (chất bảo quản):
- Vai trò:
+ Giữ cho thuốc luôn vô khuẩn, ngăn ngừa sự nhiễm khuẩn từ MT vào mắt - Một số chất sát khuẩn thường dùng:
+ Benzalkonium clorid: . Diệt khuẩn mạnh
66
+ Hợp chất thủy ngân hữu cơ: PMA, PMN… + Clorobutanol d/Alcol phenyl etylic
+ Clohexidin acetat + Các parapen Chất điều chỉnh pH:
- Mục đích:
+ Giữ cho DC trong thuốc có độ ổn định cao nhất + Làm tăng độ tan của dược chất
+ Ít gây kích ứng mắt
+ Làm tăng khả năng hấp thụ dược chất qua màng giác mạc + Làm tăng tác dụng diệt khuẩn của CSK
- Một số dung dịch và hệ đệm thường dùng:
+ Dd acid boric 1,9%: đẳng trương với dịch nước mắt, pH xấp xỉ 5 + Hệ đệm boric – borat
+ Hệ đệm phosphate + Hệ đệm citric – citrat: Chất đẳng trương
Chất chống OXH
Chất làm tăng độ nhớt
Chất hoạt động bề mặt
2.2.2.4. Phương pháp bào chế: Dạng dung dịch: Dạng dung dịch:
- Chuẩn bị cơ sở, thiết bị, nguyên liệu - Tiến hành pha chế:
+ Hòa tan + Lọc
+ Tiệt khuẩn: bằng nhiệt ẩm, bằng cách lọc - Đóng thuốc
- Ghi nhãn, đóng gói - Kiểm nghiệm
67
Dạng hỗn dịch:
- Chuẩn bị cơ sở, thiết bị, nguyên liệu - Tiến hành pha chế:
+ Pha dung dịch chất dẫn + Lọc, tiệt khuẩn
+ Đồng nhất hóa hỗn dịch thuốc - Đóng lọ
- Ghi nhãn, đóng gói - Kiểm nghiệm
2.2.3. Thuốc tiêm:
TT là những chế phẩm lỏng, vô khuẩn, có thẻ là dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương hoặc bột khô khi tiêm mới pha thành dung dịch, hỗ dịch để tiêm vào cơ thể theo những đường tiêm khác nhau.
2.2.3.1. Ưu điểm:
- Đáp ứng sinh học tức thì, thích hợp cho những trường hợp cấp cứu
- Thích hợp với những dược chất bị phân hủy, không hấp thu hoặc ít khi dùng đường uống
- Khu trú tác dụng tại nơi tiêm, tăng cường tác dụng tại đích
- Thích hợp với bệnh nhân không uống được (ngất, phẫu thuật đường tiêu hóa, không phối hợp điều trị)
- Thiết lập cân bằng nước – điện giải nhanh
- Kiểm soát liều lượng chính xác ứng dụng trong nghiên cứu dược động học 2.2.3.2. Nhược điểm:
- Tiêm trực tiếp vào các mô, bỏ qua hàng rào bảo vệ tự nhiên của cơ thế (da, niêm mạc) thuốc tiêm phải là những chế phẩm vô khuẩn, tinh khiết.
68
- Nguyên liệu, bao bì dùng pha chế thuốc tiêm phải đạt tiêu chuẩn dành cho thuốc tiêm. - Chỉ những người có trình độ chuyên môn y học nhất định mới được tiêm thuốc cho bệnh
nhân.
- Quá liều, sai đường tiêm gây tai biến nặng. - Giá thành thường cao
2.2.3.3. Thành phần:
Dược chất:
- Vai trò:
+ Là thành phần quyết định tác dụng điều trị hay phòng bệnh - Yêu cầu:
+ Đạt độ tinh khiết cao (vật lý, hóa học, sinh học) + Có độ tan phù hợp và ổn định trong dạng thuốc
Dung môi hay chất dẫn:
Vai trò:
- Là những chất lỏng dùng để hòa tan, phân tán dược chất tạo thành các dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương tiêm
Yêu cầu:
- Phải đạt độ tinh khiết cao (vật lý, hóa học, sinh học) - Phải tương hợp với máu
- Phải không có tác dụng dược lý riêng
- Không độc, không kích ứng tại nơi tiêm, duy trì độ tan, độ ổn định của dược chất Các loại dung môi:
- Nước cất pha tiêm:
+ Vô khuẩn, không có chất gây sốt + Mới cất trong vòng 24h
+ Đạt các chỉ tiêu quy định của dược điển - Dung môi đồng tan với nước:
+ Làm tăng độ tan
+ Hạn chế quá trình thủy phân ở nhiệt độ cao + Có thể gây kích ứng tại nơi tiêm
Monoalcol: Ethanol, Alcol benzylic Polyalcol: Glycerin, PG, PEG Hỗn hợp dung môi
- Dung môi không đồng tan với nước: + Hòa tan các DC không phân cực
+ Chỉ được tiêm bắp, không được tiêm mạch máu + Có thể gây kích ứng hoặc phản ứng quá mẫn
Dầu thực vật Ester của acid béo Benzyl benzoate
69
Chất làm tăng độ tan:
- Mục đích:
+ Tạo thể tích tiêm phù hợp với sức dung nạp từng đường tiêm + Chứa đủ liều dược chất có tác dụng điều trị
- Các biện pháp làm tăng độ tan: + Dùng hỗn hợp dung môi
+ Thêm chất tạo phức với dược chất làm tăng độ tan
VD: Natri benzoat, natri salicylat được thêm vào thuốc tiêm cafein để làm tăng độ tan của cafein trong nước
+ Tạo muối dễ tan
VD: DC là acid yếu, kiềm yếu dùng kiềm mạnh, acid mạnh chuyển DC sang dạng muối tan tốt trong dd
+ Kết hợp dùng hỗ hợp dung môi với điều chỉnh pH + Thêm chất diện hoạt
+ Các biện pháp khác: tạo phức, tạo hệ phân tán rắn…. Chất điều chỉnh pH và hệ đệm:
- Ý nghĩa:
+ Làm tăng độ tan của DC: Mỗi DC có độ tan trong khoảng pH nhất định + Làm tăng độ ổn định: Mỗi DC có độ ổn định trong khoảng pH nhất định
+ Làm giảm đau, giảm kích ứng và hoại tử nơi tiêm: pH gần 7.4 sẽ ít gây kích ứng hơn, nếu xa hơn 7.4 sẽ gây đau, kích ứng hoặc hoại tử
+ Tăng sinh khả dụng của thuốc: DC ở dạng ion hóa sẽ dễ thấm qua màng sinh học hơn - Một số hệ đệm hay dùng:
+ Acid acetic và muối + Acid citric và muối + Acid phosphoric và muối + Acid glutamic và muối Chất chống OXH:
- Ý nghĩa:
+ Nhiều DC là chất khử nên dễ bị OXH giảm hàm lượng DC trong chế phẩm giảm tác dụng điều trị, gây phản ứng độc khi tiêm chống OXH để đảm bảo hiệu lực điều trị và độ an toàn của thuốc tiêm
- Các biện pháp chống OXH:
+ Sử dụng DC, dm, chất hỗ trợ có độ tinh khiết cao
+ Điều chỉnh pH -Thêm chất chống OXH: các chất sinh SO2, các chất khử, hợp chất có lưu huỳnh
+ Thêm chất hiệp đồng chống OXH
+ Thêm các chất chống OXH cho thuốc tiêm dầu: tocoferol, propyl galat… + Sục khí trơ
+ Thực hiện đúng trình tự pha chế + Thực hiện oha chế nhanh
70
+ Bảo quản, đóng gói đúng quy cách + Tiệt khuẩn đúng nhiệt đô, thời gian - Một số chất chống OXH:
+ Acid ascorbic + Cystein + Natri sulfit + Natri bisulfit + BHA + BHT… Chất sát khuẩn:
- Ý nghĩa: Duy trì độ vô khuẩn của thuốc trong quá trình pha chế - sản xuất và sử dụng