Thời gian theo dõi sau lần mổ đầu tiên từ 0 - 130 tháng, trung bình 18,62 ± 15,44 tháng. Dùng mô hình phân tích hồi quy đơn biến Cox kết quả nghiên cứu cho thấy những yếu tố làm tăng nguy cơ tử vong trong thời gian theo dõi đó là: tuổi ≥ 60, thời gian khởi phát bệnh ≤ 1,5 tháng, u dạng nang, khối u có hiệu ứng choán chỗ, có phù não, bắt cản quang, lấy u một phần hoặc sinh thiết, không có đột biến gen IDH1/2, giải phẫu bệnh là u sao bào độ III và UNBTKĐ. Dùng mô hình phân tích hồi quy đa biến Cox cho thấy chỉ còn 6 yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng thời gian sống còn sau mổ trong nghiên cứu là: tuổi ≥ 60, thời gian khởi phát bệnh ≤ 1,5 tháng, bệnh nhân phẫu thuật lần đầu, phẫu
thuật lấy u một phần hoặc sinh thiết, không có đột biến gen IDH1/2, giải phẫu bệnh là UNBTKĐ.
4.4.1. Ảnh hưởng của đột biến gen IDH1/2 trên tiên lượng sống còn
Bệnh nhân không có đột biến gen IDH1/2 tăng nguy cơ tử vong 1,95 lần với p < 0,0001 khi phân tích đơn biến, còn khi phân tích đa biến nguy cơ tử vong tăng 1,47 lần với p = 0,02. Bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 có thời gian sống trung bình lâu hơn nhóm không có đột biến gen như hình 3.5, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,0001. Thời gian sống trung bình 50% của nhóm có đột biến là 48 tháng, trong khi nhóm không có đột biến chỉ có 24 tháng. Kết quả này phù hợp với hầu hết tất cả các nghiên cứu trong y văn về đột biến gen IDH1/2 trên UTBTKĐLT. Thực tế trên lâm sàng có những trường hợp u nguyên bào thần kinh đệm có đột biến gen IDH1/2 sống trên 3 năm và cũng có những bệnh nhân u sao bào độ III không có đột biến chỉ sống không quá 6 tháng mặc dù đã phẫu thuật lấy hết u và có hóa trị và xạ trị bổ sung sau đó.
Dùng đường cong Kaplan Meier như hình 3.7 để khảo sát mối liên hệ giữa đột biến gen IDH1/2 với thời gian sống còn cho thấy những bệnh nhân nào có đột biến gen thì thời gian sống còn lâu hơn và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Theo như kết quả nghiên cứu, những bệnh nhân có đột biến gen IDH1/2 trung bình sau 48 tháng còn 50% sơ bệnh nhân còn sống, trong khi nhóm không có đột biến gen thời gian trung bình này là 17 tháng.
Theo Patrick J. Cimino tiên lượng sống lâu nhất trong UTBTKĐLT là u tế bào thần kinh đệm ít nhánh có đột biến gen IDH1/2 và đột biến đồng mất đoạn 1p/19q với thời gian sống trung bình là 132,6 tháng, và tiên lượng xấu nhất là u nguyên bào thần kinh đệm không có đột biến gen IDH1/2 là 6,6 tháng [15].
Nghiên cứu cửa F.Kramar (2016), những bệnh nhân có đột biến gen
biến thời gian sống trung bình là 20,18 tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,0001 [40].
Nghiên cứu của Hai Yan và cộng sự (2009), UNBTKĐ có đột biến gen
IDH1/2 có thời gian sống trung bình 31 tháng so với nhóm không có đột biến thời gian sống trung bình chỉ 15 tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,002, còn với u sao bào thoái sản, thời gian sống trung bình của 2 nhóm này là 65 tháng và 20 tháng, với p < 0,001 [108].
4.4.2. Ảnh hưởng của giải hẫu bệnh trên tiên lượng sống còn
Kết quả nghiên cứu cho thấy giải phẫu bệnh là yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống còn sau mổ, kết luận này phù hợp với mọi nghiên cứu khác trên thế giới trước khi đột biến gen được đưa vào phân loại u. U sao bào độ III tăng nguy cơ tử vong gấp 1,86 lần so với u sao bào độ II với p = 0,01, còn UNBTKĐ tăng nguy cơ tử vong 2,84 lần với p < 0,001 khi phân tích đơn biến. Tuy nhiên khi phân tích đa biến chỉ UNBTKĐ mới làm tăng nguy cơ tử vong 2,12 lần, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Dùng đường cong Kaplan Meier khi phân tích 4 nhóm giải phẫu bệnh như hình 4.4 dưới đây cho thấy tiên lượng tốt nhất là u sao bào độ II, trong khi y văn phải là u tế bào thần kinh đệm ít nhánh vừa có đột biến gen IDH1/2 vừa có đột biến đồng mất đoạn 1p/19q với thời gian sống còn sau mổ có thể lên đến trên 10 năm [15]. Điều này có thể giải thích là do sau mổ có 4 bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm ít nhánh tử vong và thời gian theo dõi sau mổ của chúng tôi trung bình là 18,62 ± 15,44 tháng, hơn nữa hiện nay chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm ít nhánh được chẩn đoán ngoài dựa vào giải phẫu bệnh còn phải dựa vào đột biến đồng mất đoạn 1p/19q và đột biến gen IDH1/2, chúng tôi chưa có phương tiện chẩn đoán đột biến đồng mất đoạn 1p/19q nên không biết chính xác tỉ lệ chẩn đoán nhầm là bao nhiêu.
Bệnh h
U s
Biểu đồ 4.2. Mối liên hệ giữa các nhóm giải phẫu bệnh với thời gian sống còn Theo phân loại của WHO 2007 thì giải phẫu bệnh là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến phác đồ điều trị và tiên lượng sống còn của bệnh nhân. Theo đó u nguyên bào thần kinh đệm có tiên lượng xấu nhất với thời gian sống trung bình không quá 1 năm, sau đó là u sao bào thoái sản không quá 2 năm và u sao bào độ II không quá 5 năm, và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh có tiên lượng tốt hơn có thể sống đến 10 năm [69]. Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng chúng tôi gặp những trường hợp bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm có thể sống trên 3 năm chưa tái phát, và có những trường hợp u sao bào thoái sản mặc dù lấy hết u và hóa xạ đủ nhưng cũng không quá 6 tháng u đã tái phát. Từ năm 2008 bản đồ gen ung thư (TCGA) lần đầu tiên xác định đột bến gen IDH1/2 trong mẫu u nguyên bào thần kinh đệm.
X ác s uấ t s ốn g só t t íc h lũ y
Trong nghiên cứu của TCGA, 20661 đoạn gen mã hóa protein của 22 mẫu mô bệnh nhân bị u nguyên bào cả nguyên phát và thứ phát được sử dụng để tìm đột biến gen và phát hiện ra 5 mẫu mô có đột biến gen đều là của u nguyên bào thần kinh đệm thứ phát [65]. Kể từ đó đến nay rất nhiều công trình nghiên cứu về đột biến gen của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa. Dựa vào các tài liệu trên y văn được tổng kết, năm 2016 WHO đã phân loại u tế bào thần kinh đệm lan tỏa dựa vào giải phẫu bệnh và đột biến gen, năm 2017 Hiệp hội Ung bướu thần kinh Châu Âu ra phác đồ điều trị dựa vào phân loại 2016 của WHO, có nghĩa là điều trị dựa vào lâm sàng, giải phẫu bệnh và đột biến gen.
4.4.3. Ảnh hưởng của mức độ l y u trên tiên lượng sống còn
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy mức độ lấy u có ảnh hưởng đến tiên lượng tử vong, những bệnh nhân chỉ lấy u một phần làm tăng nguy cơ tử vong 3,01 lần với p < 0,0001 và những bệnh nhân chỉ sinh thiết xuyên kim tăng nguy cơ tử vong 1,72 với p = 0,02 khi phân tích đơn biến. Còn khi phân tích đa biến, những bệnh nhân chỉ lấy u một phần làm tăng nguy cơ tử vong 2,89 lần với p < 0,0001 và những bệnh nhân chỉ sinh thiết xuyên kim tăng nguy cơ tử vong 2,06 với p < 0,0001. Dùng đường cong Kaplan Meier chúng tôi có kết quả như hình dưới đây:
Biểu đồ 4.3. Mối liên hệ giữa mức độ lấy u và thời gian sống sót trong nghiên cứu
Theo tác giả Amer Haj nghiên cứu trên 149 ca UNBTKĐ mới chẩn đoán thì lấy hết u cho kết quả thời gian sống trung bình ở nhóm lấy hết u là 18,4 tháng, nhóm lấy không hết u là 14,5 tháng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p
= 0,005 [29]. Trong nghiên cứu của chúng tôi những ca lấy hết u và lấy gần hết cho tiên lượng sống lâu hơn những ca chỉ lấy một phần hay sinh thiết.
Năm 2014, Kaisorn L.Chaichana nghiên cứu trên 259 bệnh nhân UNBTKĐ nguyên phát được phẫu thuật từ 2007-2011 cho kết quả là: những bệnh nhân lấy trên 70% thể tích khối u có thời gian sống trung bình 14,4 tháng so với chỉ 10,5 tháng ở trên những bệnh nhân lấy dưới 70% thể tích u, với p = 0,0003. Thời gian tiến triển không triệu chứng ở hai nhóm lần lượt là 9 tháng
và 7,1 tháng (p = 0,01). Nhóm bệnh nhân có thể tích khối u còn lại < 5 cm3 có thời gian sống trung bình 15,3 tháng, nhóm có thể tích khối u còn lại > 5 cm3
có thời gian sống trung bình 11,6 tháng (p = 0,001). Thời gian tiến triển không triệu chứng của hai nhóm này là 9,2 tháng và 7,5 tháng (p = 0,005) [12], [43].
Kết quả nghiên cứu đa trung tâm của Scherer trên 140 bệnh nhân UTBTKĐLT độ II cho kết quả: những bệnh nhân lấy càng nhiều u tỉ lệ sống còn và tỉ lệ tiến triển không triệu chứng theo thời gian cao hơn [79]. Tuy nhiên trong thực tế lâm sàng chúng tôi nhận thấy, rất khó để cầm máu nếu không phẫu thuật lấy hết khối u đặc biệt là khối u tăng sinh mạch máu nhiều như u độ III, độ IV và những khối u bắt cản quang mạnh. Do đây là những mạch máu tăng sinh bởi các yếu tố EGFR không có lớp cơ trơn nên rất khó để đốt cầm máu, và hai biến chứng thường gặp sau mổ là xuất huyết và phù não. Do đó nên cân nhắc lấy hết u hoặc chỉ sinh thiết sẽ cho kết quả tốt hơn lấy bán phần trong những trường hợp u ác tính.
Năm 2012, Douglas A. Hardesty and Nader Sanai đã tổng kết y văn 32 bài báo về mức độ lấy u của UTBTKĐ độ ác tính cao và 11 bài báo về UTBTKĐ độ ác tính thấp, kết luận rằng lấy nhiều u cho kết quả tiên lượng sống lâu hơn cả đối với u độ ác tính cao và độ ác tính thấp như bảng dưới đây.
Bảng 4.2. Tiên lượng sống còn theo mức độ lấy u. UTBTKĐLT độ ác tính cao Tác giả Số bệnh nhân Mức độ lấy rộng Thời gian sống còn
Tháng Đơn biến P Đa biến P Keles (1999) [38] 107 < 25% 25-49% 50-74% 75-99% 8,0 14,2 15,7 22,1 < 0,0005 Lacroix (2001) [45] 416 98-100%< 98% 13,08,8 < 0,0001 < 0,0001 Sanai (2011) [77] 500 > 77% > 79% > 89% 100% 12,5 12,8 13,8 16 < 0,00001 0,0004 UTBTKĐLT độ ác tính thấp
Tác giả Số bệnhnhân Mức độ lấyrộng
Thời gian sống còn Tỉ lệ sống 5 năm Đơn biến p Đa biến p VanVeelen (1998) [99] 90 >75% < 75% 62%18% 0,002 0,04 Claus (2005) [16] 156 < 100%100% 98,2%92% 0,05 < 0,05 Smith (2008) [87] 216 0-40% 41-69% 70-89% 90-99% 97% < 0,001 Philipon (1993) [67] 179
Lấy hoàn toàn Lấy bán phần Sinh thiết 80% 50% 45% 0,0002 < 0,01 Rajan (1994) [73] 82
Lấy hoàn toàn Lấy bán phần Sinh thiết 90% 52% 50% < 0,05 Shaw (2002) [83] 93
Lấy hoàn toàn Lấy bán phần Sinh thiết 88% 56% 71% 0,0116 0,0349 Yeh (2005) [109] 93
Lấy hoàn toàn Lấy bán phần Sinh thiết 92% 52% 52% 0,0349 0,016 McGirt (2009) [53] 170
Lấy hoàn toàn Lấy bán phần Sinh thiết 95% 80% 70% 0,043 0,017
Như vậy theo nghiên cứu của chúng tôi, đột biến gen IDH1/2, giải phẫu bệnh và mức độ lấy u có ảnh hưởng đến tiên lượng sống còn của bệnh nhân.
4.4.4. Tuổi, thời gian khởi hát bệnh và số lần hẫu thuật
Độ tuổi có ảnh hưởng đến tiên lượng tử vong trong thời gian theo dõi sau mổ. Ngoài các yếu tố về độ ác tính khối u, đột biến IDH1/2 tỉ lệ xảy ra thấp hơn ở bệnh nhân lớn tuổi thì thể trạng và các hệ cơ quan của bệnh nhân lớn tuổi suy giảm chức năng cũng làm cho thời gian sống còn sau mổ ngắn hơn. Nghiên cứu của các tác giả Claire Jean-Quartier (2021) [37], Yun Sun (2019) [93], Haiwei Wang (2020) [102], Zhiying Lin (2020) [48] cũng đều cho kết quả nhóm bệnh nhân lớn tuổi có tiên lượng xấu, tăng nguy cơ tử vong so với nhóm trẻ tuổi, và kết quả của chúng tôi cũng tương tự, nhóm bệnh nhân > 60 tuổi tăng nguy cơ tử vong 1,84 lần với p = 0,01. Sở dĩ nhóm tuổi chúng tôi chọn 3 nhóm < 40, 40-< 60 và ≥ 60 là do tác giả Yun Sun đã nghiên cứu 3 nhóm trên và nhận thấy tuổi là yếu tố nguy cơ tử vong của UTBTKĐLT.
Thời gian khởi phát bệnh chúng tôi chọn mốc 1,5 tháng là do tính toán chỉ số Youden cho kết quả 1,5 tháng, và kết quả cho thấy thời gian khởi phát dưới 1,5 tháng bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao gấp 1,83 lần với p < 0,001. Thời gian khới phát nhanh đồng nghĩa với tốc độ phát triển khối u nhanh, bệnh nhân không thích nghi được và khả năng ác tính nhiều hơn, trong nghiên cứu này còn cho thấy bệnh nhân có đột biến thời gian khởi phát trung bình kéo dài hơn so với nhóm không đột biến.
Số lần phẫu thuật trong nghiên cứu ảnh hưởng đến tiên lượng sống sau mổ, điều này liên quan đến đối tượng chọn bệnh nhân tái phát để phẫu thuật, hơn nữa chúng tôi chọn thời gian theo dõi sau mổ được tính từ lúc bắt đầu mổ lần đầu tiên. Trong thực tế lâm sàng chúng tôi chọn những bệnh nhân UTBTKĐLT tái phát có khả năng tiên lượng tốt sau phẫu thuật mới có chỉ định mổ, những bệnh nhân tái phát nhanh sau điều trị cũng không chỉ định mổ. Do
đó thời gian sống trung bình của những bệnh nhân tái phát mổ ≥ 2 lần thì lại kéo dài hơn so với bệnh nhân mổ lần đầu.