BỆNH DO HUMAN PAPILLOMA VIRUS

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ MÔN TRUYỀN NHIỄM TRẦN TIẾN TÙNG Bác sĩ nội trú khóa 42 BỆNH DO HUMAN PAPILLOMA VIRUS HÀ NỘI - 2020 MỤC LỤC BỆNH DO HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV) I ĐẠI CƯƠNG .2 Lịch sử phát HPV .2 Dịch tễ học nhiễm HPV II HUMAN PAPILLOMA VIRUS Đặc điểm chung Human Papilloma virus (HPV) 1.1 Hình thái cấu trúc HPV .3 1.2 Đặc điểm cấu trúc chức gen HPV 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc .4 1.2.2 Chức vùng gen protein Human Papilloma virus Phân loại HPV 2.1 Phân loại theo tương đồng trình tự nucleotide gen E6, E7, L1 .7 2.2 Phân loại theo khả tác động HPV tế bào chủ (khả gây ung thư) .8 Chu kỳ sống HPV .9 Cơ chế gây bệnh HPV .10 Đường lây truyền, yếu tố nguy gây nhiễm HPV .12 5.1 Đường lây truyền HPV 12 5.2 Các yếu tố nguy gây nhiễm HPV 12 Các biểu lâm sàng HPV [29] 12 6.1 Biểu da 13 6.2 Biểu niêm mạc 15 Các phương pháp phát nhiễm Human Papilloma virus .16 7.1 Phương pháp khuếch đại chuỗi gen 16 7.2 Xét nghiệm protein phát Human Papilloma virus 17 Phương pháp điều trị bệnh da HPV gây 17 8.1 Phương pháp phá hủy tổn thương chỗ 17 8.2 Thuốc diệt virus .18 8.3 Thuốc ức chế phân bào 18 8.4 Các thuốc điều hòa miễn dịch 18 Cách phòng nhiễm HPV 19 III UNG THƯ CỔ TỬ CUNG (UTCTC) 19 Các yếu tố nguy UTCTC 20 1.1 Tuổi giao hợp lần đầu người phụ nữ 20 1.2 Phụ nữ lập gia đình nhiều lần có số bạn tình nhiều 20 1.3 Tình trạng sinh đẻ nhiều lần 20 1.4 Tình trạng suy giảm hệ thống miễn dịch thể 21 1.5 Nghiện hút thuốc 21 1.6 Tình trạng vệ sinh sinh dục 21 1.7 Sử dụng phương pháp tránh thai 21 1.8 Thiếu hụt vitamine A, E, D, thiếu acid folic, suy giảm miễn dịch .21 Các phương pháp sàng lọc tổn thương cổ tử cung .21 2.1 Tế bào cổ tử cung (Pap’s) .21 2.2 Quan sát cổ tử cung mắt thường sau bôi acetic acid 21 2.3 Quan sát cổ tử cung mắt thường sau bôi lugol 22 Xét nghiệm Human Papilloma virus UTCTC 22 Các phương pháp chẩn đoán tổn thương cổ tử cung 22 4.1 Soi cổ tử cung 22 4.2 Sinh thiết cổ tử cung 23 Các phương pháp điều trị tổn thương cổ tử cung 23 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH, ẢNH Hình Hạt virus HPV Hình Cấu trúc gen Papillomavirus HPV 16 Hình Cây phả hệ 118 genotype Papillomavirus dựa trình tự gen vùng L1 ORF Hình Chu kỳ sống HPV 10 Ảnh Hạt cơm thường bàn ngón tay .13 Ảnh 2: Hạt cơm lòng bàn chân 13 Ảnh Hạt cơm phẳng mặt mu tay 14 Ảnh Ung thư biểu mô tế bào vảy 14 Ảnh Ung thư biểu mô tế bào gai ngón tay 15 Ảnh Hình ảnh sùi mào gà sinh dục .15 BỆNH DO HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV) ĐẶT VẤN ĐỀ Human Papillomavirus (HPV) tác nhân thường gặp nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục nguyên nhân quan trọng dẫn tới ung thư cổ tử cung (UTCTC), loại ung thư đứng thứ hai loại ung thư nữ giới HPV khơng có mối liên quan mật thiết với UTCTC mà có vai trò quan trọng hình thành ung thư hậu mơn, âm hộ, âm đạo, dương vật, ung thư phổi số ung thư vùng hầu họng Đồng thời, HPV nguyên nhân nhiều bệnh cảnh lâm sàng da niêm mạc hạt cơm, sùi mào gà sinh dục-hậu môn, u nhú quản trẻ sơ sinh Tại Việt Nam, UTCTC loại ung thư chiếm tỷ lệ cao nữ giới tuổi sinh đẻ, tỷ lệ tử vong cao Phần lớn trường hợp UTCTC thường phát giai đoạn muộn, trình diễn tiến từ nhiễm virus đến ung thư thường trải qua thời gian dài Đây hội có ý nghĩa cho việc phát nhiễm HPV, sàng lọc người có nguy mắc UTCTC nhằm giúp trình điều trị hiệu tổn thương tiền ung thư ung thư giai đoạn sớm Không thể chữa khỏi bệnh HPV Tuy nhiên, người ta điều trị cho chứng bệnh mà HPV gây mụn cóc vùng sinh dục, ung thư họng, bệnh ung thư khác có liên quan đến bệnh HPV Hiện nay, vắc xin phòng chống HPV-16 HPV-18 góp phần đáng kể việc giảm tỷ lệ UTCTC giới Tuy nhiên, khả bảo vệ chéo vắc xin phòng chống HPV-16, -18 chứng minh hiệu genotype HPV khác I ĐẠI CƯƠNG Lịch sử phát HPV Hạt cơm thường da biết từ thời Hy Lạp Roma cổ đại, năm đầu kỉ 20 hạt cơm sinh dục cho dạng bệnh giang mai hay bệnh lậu [1] Năm 1907, Ciuffo chứng minh chất virus [2] Năm 1922, Lewandosky Lutz báo cáo bệnh loạn sản thượng bì dạng hạt cơm [2] Năm 1966, Crawford giải mã cấu trúc gen HPV [3] Năm 1972, Ba Lan, Stefania Jablonska đề cập mối liên quan HPV với ung thư da bệnh loạn sản thượng bì dạng hạt cơm [4] Năm 1976, bốn týp HPV xác định nguyên gây hạt cơm (bàn chân: HPV 1,2; phẳng: HPV 3, mụn cóc: HPV 4) [2] Cũng năm này, Harald zur Hausen đưa giả thiết vai trò HPV nguyên ung thư cổ tử cung Năm 1978, Jablonska Gerard Orth phát HPV5 bệnh EV [11] Còn hạt cơm sinh dục (sùi mào gà) nhà khoa học chứng minh HPV gây năm 1980 [1] Năm 1983 1984, Harald zur Hausen cộng chứng minh diện HPV 16, 18 ung thư cổ tử cung [4],[5],[6] Năm 1999, kết xét nghiệm PCR cho thấy diện DNA HPV 99.7% mẫu UTCTC nghiên cứu [4],[7] Dịch tễ học nhiễm HPV Human Papillomavirus (HPV) tác nhân thường gặp nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục nguyên nhân quan trọng dẫn tới ung thư cổ tử cung (UTCTC), loại ung thư đứng hàng thứ hai loại ung thư nữ giới Hàng năm giới, ước tính có khoảng 529.000 ca mắc UTCTC, tử vong khoảng 275.000 trường hợp, 85% tổng số trường hợp bệnh gặp nước phát triển Mỗi năm, Châu Á có thêm khoảng 312.000 bệnh nhân UTCTC, chiếm 59% trường hợp mắc toàn giới đặc biệt khu vực Nam Á Đơng Nam Á, nơi có tỷ lệ nhiễm HPV cao châu lục [8],[9] Cùng với tăng nhanh tỷ lệ nhiễm HPV cộng đồng, UTCTC thực trở thành gánh nặng bệnh tật toàn cầu, gây ảnh hưởng nặng nề đến sức khỏe tâm lý nữ giới HPV khơng có mối liên quan mật thiết với UTCTC mà có vai trò quan trọng hình thành ung thư hậu môn, âm hộ, âm đạo, dương vật, ung thư phổi số ung thư vùng hầu họng Đồng thời, HPV nguyên nhân nhiều bệnh cảnh lâm sàng da niêm mạc hạt cơm, sùi mào gà sinh dục-hậu môn, u nhú quản trẻ sơ sinh [10] Theo nhiều kết nghiên cứu dịch tễ học, HPV-16 HPV-18 genotype phổ biến châu Âu châu Mỹ [11], ngược lại châu Á, HPV-16, HPV-52 HPV-58 genotype chiếm tỷ lệ cao [12] Tại Việt Nam, theo thống kê Tổ chức Y tế giới năm 2010, UTCTC loại ung thư chiếm tỷ lệ cao nữ giới lứa tuổi 15-44, với 6000 ca nhiễm (tỷ lệ: 11,7 100,000 phụ nữ) tử vong 3000 trường hợp năm [8] II HUMAN PAPILLOMA VIRUS Đặc điểm chung Human Papilloma virus (HPV) 1.1 Hình thái cấu trúc HPV HPV nhóm virus có kích thước nhỏ, họ Papillomavirideae, không vỏ, đối xứng xoắn ốc Hạt virus có đường kính 52 - 55nm, vỏ gồm 72 đơn vị capsomer Mỗi đơn vị capsid gồm pentamer protein cấu trúc L1 kết hợp với protein L2 (protein thành phần kháng nguyên sử dụng phản ứng miễn dịch đặc hiệu) Hình Hạt virus HPV Cả hai protein cấu trúc virus tự mã hóa: Protein capsid (L1) có kích thước khoảng 55 kDa chiếm khoảng 80% tổng số protein virus Protein capsid phụ (L2) có kích thước khoảng 70 kDa [13] 1.2 Đặc điểm cấu trúc chức gen HPV 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc HPV có vật liệu di truyền DNA, mạch đơi khơng hồn chỉnh, tồn dạng siêu xoắn hình vòng (circular ds-DNA) Bộ gen virus chiếm khoảng 12% trọng lượng hạt virus, chiều dài từ 7800 đến 8000 cặp base (bp) guanosine cytosine chiếm 42% DNA virus liên kết với histone tế bào chủ tạo thành cấu trúc phức hợp giống Chromatin (Chromatin-like complex) Cấu trúc gen nhóm Papillomavirus nói chung tương tự lồi vật chủ, tất khung đọc mở ORF (Open Reading Frame) virus chuỗi DNA Điều có nghĩa tất gen virus nằm mạch DNA trình phiên mã xảy mạch Bộ gen HPV có 10 khung đọc mở ORF chia làm hai loại khung đọc mở sớm khung đọc mở muộn tùy theo vị trí ORF gen [14] Hình Cấu trúc gen Papillomavirus HPV 16 [13] Bộ gen HPV chia làm ba vùng quan trọng [14]: • Vùng điều hòa thượng nguồn URR (Upstream Regulatory Region) hay gọi vùng điều hòa dài LCR (Long Control Region), chứa DNA khơng mã hóa, có chức điều hòa trình chép DNA trình phiên mã Đây vùng biến động nhất, chiếm khoảng 10% chiều dài gen, tương đương 800 đến 1000 bp tùy theo genotype khác • Vùng gen sớm (Early region): Gồm gen, ký hiệu E1, E2, E4, E5, E6, E7 khung đọc mở ORF Sản phẩm vùng gen protein chức giúp cho trình nhân lên DNA virus, gây tượng tăng sinh tế bào gây biến đổi tế bào, hình thành tế bào • Vùng gen muộn (Late region): Gồm gen tổng hợp protein L1 L2, protein cấu trúc capsid virus Đây vùng gen mã hóa muộn hơn, vùng chứa gen L1 gen L2 gọi vùng chép muộn 1.2.2 Chức vùng gen protein Human Papilloma virus Gen E1: Mã hóa cho protein gắn đặc hiệu vào DNA E1 có hoạt động tháo xoắn khơng phụ thuộc ATP, cần thiết cho chép virus Là vùng gen bảo tồn HPV Gen E2: Mã hóa cho yếu tố phiên mã tế bào E2 tương tác với E1 nên giúp E1 dễ dàng gắn liền vào điểm khởi động chép tăng cường chép Gen E4: Mã hóa cho protein E4, có vai trò giúp trưởng thành phóng thích HPV khỏi tế bào mà không làm ly giải tế bào chủ [15] Gen E5: Mã hóa cho sản phẩm protein E5 Tác động giai đoạn đầu xâm nhiễm, tạo phức hợp với thụ thể yếu tố tăng trưởng, biệt hóa, kích thích phát triển tế bào E5 giúp ngăn chặn chết tế bào có sai hỏng DNA HPV gây Gen E6: Gen có vai trò gây ung thư, có 151 acid amin hình thành cấu trúc Cys- X- X- Cys gắn kẽm điều hòa Protein E6 có hay khơng có liên kết E7 gây kích thích tế bào chủ phân bào mạnh mẽ phân chia mãi Protein E6 gắn kết với protein p53- protein ức chế sinh u tế bào, làm tăng phân giải p53 hệ thống protein tế bào làm giảm khả ức chế khối u protein Ngoài ra, E6 liên kết với gen ras q trình hóa tế bào kích thích phát triển NIH 3T3, đồng thời hoạt hóa promoter E2 Adenovirus Gen E7: Mã hóa protein E7, có 98 acid amin hình thành cấu trúc gắn kẽm Gen E7 có vai trò gây ung thư tế bào chủ Gen E7 tương đồng cấu trúc gắn kẽm với E6, có cấu trúc Cys- X- X- Cys nên góp phần liên kết chặt chẽ với E6 hơn, hỗ trợ tác động lên tế bào chủ Gen L1 L2: Đây vùng gen cấu trúc Vùng L1 mã hóa protein L1, thành phần chủ yếu cấu tạo nên nang virus L1 có trọng lượng phân tử 56- 60 kDa, phosphoryl hóa yếu không gắn với DNA Vùng L2 mã 6 Các biểu lâm sàng HPV [29] 6.1 Biểu da • Hạt cơm thường Ảnh Hạt cơm thường bàn ngón tay Hạt cơm thường HPV nhóm 1, 2, gây ra, riêng HPV nguyên hạt cơm gặp người bán thịt (butcher`s warts) • Hạt cơm bàn chân Ảnh 2: Hạt cơm lòng bàn chân Thường HPV (ít hơn), tuýp HPV khác 57, 60, 63, 65 66 có vai trò gây bệnh, thường gặp 13 • Hạt cơm phẳng Ảnh Hạt cơm phẳng mặt mu tay HPV tuýp 10 nguyên nhân chủ yếu, có vai trò tuýp 26, 28, 29 41 • Ung thư da không hắc tố (NMSC) Ảnh Ung thư biểu mô tế bào vảy EV- HPV HPV phát 90% tổn thương bệnh nhân ung thư tế bào vảy, ngồi có HPV14, HPV17, HPV20 HPV47 Ung thư tế bào vảy bệnh Bowen (ung thư biểu mô chỗ) ngón tay thể đặc biệt nhóm HPV nguy cao, chủ yếu tuýp 16 gây ra, gợi ý đường quan hệ tình dục tay-sinh dục 14 Ảnh Ung thư biểu mô tế bào gai ngón tay 6.2 Biểu niêm mạc • Sùi mào gà Ảnh Hình ảnh sùi mào gà sinh dục Tổn thương sùi mào gà cụm nhiều u nhú phát triển lan rộng, có màu nâu, trắng hay màu da, có cuống hay đáy rộng, gặp chủ yếu vùng hậu môn, sinh dục Đây bệnh lý lây qua đường tình dục, thường HPV tuýp 11 gây ra, số nghiên cứu cho thấy vai trò tuýp HPV khác 2, 16, 18, 30, 33, 35, 39, 41, 45, 51, 56 59 [30] Có thể có nhiều tuýp HPV xuất tổn thương người bệnh Ở nam giới, vị trí hay gặp vành quy đầu, thân đầu dương vật Bệnh thường gặp người không cắt bao quy đầu Ở phụ nữ, tổn thương thường gặp vùng sinh dục ngồi tiền đình, âm hộ, nhiên thường gặp cổ tử cung Đối với bệnh 15 nhân có hệ miễn dịch suy yếu, bệnh phát triển mạnh thường đề kháng với điều trị, tỉ lệ tái phát cao Về mô học, sùi mào gà loại tổn thương lồi ngồi có hình ảnh tăng sừng với sừng, u nhú ly gai rõ rệt Ngoài ra, tượng trũng bào (koilocytes) lớp hạt hạt keratohyaline thô nét bật khác • Loạn sản ung thư cổ tử cung Cho đến nay, 70% trường hợp ung thư cổ tử cung (SCC tiên phát) thương tổn tiền ung thư HPV 16 18 gây ra, khoảng 30% lại 13 tuýp HPV nguy cao khác [29], [31] • Nhiễm HPV khoang miệng HPV 11 nguyên nhân chủ yếu, HPV 16 gặp • U nhú đường hơ hấp hay tái phát (RRP) Hiếm gặp, thường HPV 11, týp 11 gây tổn thương trầm trọng hơn, liên quan đến loạn sản ung thư • Ung thư đầu cổ Khoảng 30% thương tổn nhiễm HPV 16, với 90% mẫu ung thư có HPV dương tính [29], [31] Các phương pháp phát nhiễm Human Papilloma virus 7.1 Phương pháp khuếch đại chuỗi gen Human Papilloma virus loại virus có cấu trúc di truyền DNA nên chúng phát triển điều kiện ni cấy phòng thí nghiệm mà phải thực nghiên cứu invivo người hay động vật, kháng nguyên capsid virus xuất không ổn định kháng thể kháng protein HPV tồn nên để tìm HPV cần phát gen có mẫu bệnh phẩm tế bào CTC kỹ thuật sinh học phân tử Hiện nay, kỹ thuật sinh học phân tử phát DNA HPV chia thành hai nhóm: Nhóm có khuếch đại khơng 16 khuếch đại, đó, nhóm khuếch đại dùng nghiên cứu lâm sàng Ngồi ra, có phương pháp giải trình tự gen 7.2 Xét nghiệm protein phát Human Papilloma virus Điều hòa chu trình tế bào: Sự xuất protein E7 HPV làm cắt ngang tượng điều hòa G1- pha S thông qua tương tác với kết hợp gen E2F-Rb P16INK4a giải phóng ức chế Rb/E2F Tương tác E6 với p53 làm p53 bị thoái biến, thủ tiêu tượng chết tế bào lập chương trình Chất điểm Ki-67 gia tăng rối loạn chức tế bào E6 E7 gây [32] Xét nghiệm protein HPV- Test E6 dạng “que thử thai”: Dùng nguyên lý sắc ký miễn dịch phát protein E6 Là test E6 dựa sở protein E6 týp HPV nguy cao gắn với vùng PDZ- nơi có vai trò tương tác protein- protein trì chức ổn định tế bào, E6 HPV nguy thấp không gắn với PDZ Tiềm sinh ung thư E6 phụ thuộc vào khả gắn vào vùng PDZ Test E6 sử dụng kháng thể đơn dòng kháng E6 týp HPV nguy cao [32] Xét nghiệm protein tế bào vật chủ- p16INK4a: Protein p16INK4a chất điều hòa chu trình tế bào nhằm kiểm sốt tế bào bình thường, khơng cho phát triển thành khối u Protein ức chế men kinase 6, có vai trò phosphoryl hóa protein retinoblastoma (Rb) Thơng thường, Rb gắn với E2F ngăn cản hoạt hóa chu trình tế bào vào pha S Khi tế bào bị nhiễm HPV, gen E7 bẻ gãy liên kết protein Rb với yếu tố chuyển mã E2F, dẫn đến gia tăng đáng kể nồng độ p16INK4a [32] Phương pháp điều trị bệnh da HPV gây 8.1 Phương pháp phá hủy tổn thương chỗ + Acid salicylic 17 + Chất ăn mòn: Bạc nitrat, Acid Monochloroacetic, axit tricloacetic, cantharidin, phenol hoạt chất hiệu gây kích ứng đau nhiều + Liệu pháp áp lạnh: Dùng nitơ lỏng ỏ nhiệt độ -196ºC gây hoại tử tế bào sừng nhiễm HPV + Đốt điện: Tỷ lệ tổn thương cao dễ tái phát + Laser phẫu thuật: Tỉ lệ tổn thương gần 100% biến chứng xảy + Quang động trị liệu + Làm đông hồng ngoại 8.2 Thuốc diệt virus + Glyteraldehyde + Cidofovir: Cidofovir dẫn xuất nucleotide có khả ức chế chuỗi polymerase DNA virus gây chết theo chương trình [33] 8.3 Thuốc ức chế phân bào + Bleomycin + Podophyllotoxin: Chỉ định sùi mào gà hậu mơn sinh dục chúng thường có hiệu niêm mạc lớp sừng + Acid Retinoid: Retinoids giảm tăng sinh biểu bì, giúp loại bỏ hạt cơm 8.4 Các thuốc điều hòa miễn dịch + Interferon: Interferon có nhiều dạng bào chế khác từ bơi, tiêm nội tổn thương, đường toàn thân dạng phối hợp với kĩ thuật xâm lấn thuốc tiêm nội tổn thương cho kết tốt Tuy vậy, hiệu thực Interferon chưa chứng minh nhiều điều trị sùi mào gà sùi mào gà kháng trị [34],[35] + Imiquimod: Imiquimod có đặc tính điều hòa miễn dịch, điều trị sùi mào gà, dày sừng quang hóa, ung thư tế bào đáy nơng, hạt cơm da 18 + 5-Fluorouracil: Thuộc hóa trị liệu, ngăn chặn tổng hợp DNA RNA virus chống tăng sinh [34], [35] + Cimetidin : Có đặc tính điều hòa miễn dịch liều cao thơng qua hoạt hóa Th1 sản suất IL2, 6,8 Interferon Ngồi cimetidin ngăn cản tế bào T ức chế, làm gia tăng hoạt động tăng sinh lympho bào giúp tăng cường đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào [35] + Kẽm: Uống kẽm có hiệu nhẹ lên hệ thống miễn dịch + Polyphenol E: Được chiết xuất từ trà xanh Camellia sinensis có tính kháng virus, kích thích miễn dịch, kháng u chống oxy hóa mạnh mẽ [29] + Vắc xin: Giúp ngăn ngừa nhiễm HPV tiên phát nhóm 6, 11, 16, 18 Cách phòng nhiễm HPV Phòng nhiễm HPV cơng tác phòng bệnh có ý nghĩa tiên nhằm giảm tỷ lệ nhiễm HPV cộng đồng bao gồm: + Sử dụng vắc xin phòng chống HPV: Vắc xin HPV hạt virus có cấu trúc giống HPV khơng có DNA HPV mà có vỏ capsid với kháng nguyên L1, L2 bề mặt (Virus-Like-Particles, VLPs) Hiện nay, hai loại vắc xin sử dụng phổ biến giới là Gadasil® (đặc hiệu HPV type 6,11,16,18; sử dụng cho nữ 9-26 tuổi cho nam 11-26 tuổi chưa quan hệ tình dục) Cervarix® (đặc hiệu HPV type 16,18; sử dụng cho nữ từ 10 đến 45 tuổi) + Thực hành vi tình dục an tồn: Việc sử dụng bao cao su hoàn toàn suốt thời gian quan hệ tình dục biện pháp giúp phòng tránh bệnh lây truyền qua đường tình dục góp phần phòng lây nhiễm HPV III UNG THƯ CỔ TỬ CUNG (UTCTC) Từ trước đến nay, nghiên cứu ghi nhận có liên quan nhiễm HPV tiền ung thư, UTCTC với tỷ lệ nhiễm HPV 90%, đó, tuýp HPV16, 18 chiếm 70% trường hợp nên nhiễm HPV cho nguyên nhân gây tổn thương cổ tử cung (CTC) [7], [36] 19 UTCTC vấn đề quan trọng bệnh HPV gây ra, ngược lại HPV nguyên nhân quan trọng nhất, có mối liên quan mật thiết dẫn tới UTCTC Hàng năm giới, ước tính có khoảng 529.000 ca mắc UTCTC, tử vong khoảng 275.000 trường hợp, 85% tổng số trường hợp bệnh gặp nước phát triển [8],[9] UTCTC thực trở thành gánh nặng bệnh tật toàn cầu, gây ảnh hưởng nặng nề đến sức khỏe tâm lý nữ giới Tại Việt Nam, theo thống kê Tổ chức Y tế giới năm 2010, UTCTC loại ung thư chiếm tỷ lệ cao nữ giới lứa tuổi 1544, với 6000 ca nhiễm (tỷ lệ: 11,7 100,000 phụ nữ) tử vong 3000 trường hợp năm [8] Điều đặc biệt quan tâm phần lớn trường hợp UTCTC thường phát giai đoạn muộn, trình diễn tiến từ nhiễm virus đến ung thư thường trải qua thời gian dài Đây hội có ý nghĩa cho việc phát nhiễm HPV, sàng lọc người có nguy mắc UTCTC nhằm giúp q trình điều trị hiệu tổn thương tiền ung thư ung thư giai đoạn sớm Các yếu tố nguy UTCTC 1.1 Tuổi giao hợp lần đầu người phụ nữ Đây yếu tố làm tăng nguy gây UTCTC nhiễm HPV Phụ nữ quan hệ tình dục sớm nhiều người dễ nhiễm HPV, virus lây qua đường tình dục 1.2 Phụ nữ lập gia đình nhiều lần có số bạn tình nhiều Đây yếu tố nguy mắc UTCTC, phụ nữ có nhiều bạn tình làm tăng nguy nhiễm HPV tổn thương ung thư CTC 1.3 Tình trạng sinh đẻ nhiều lần Phụ nữ sinh nhiều có UTCTC cao người khơng sinh con, tăng tỷ lệ nhiễm HPV nên theo y văn độc thân yếu tố bảo vệ phụ nữ khỏi UTCTC 20 1.4 Tình trạng suy giảm hệ thống miễn dịch thể Phụ nữ bị suy giảm miễn dịch dễ bị nhiễm HPV, người có HIV dương tính 1.5 Nghiện hút thuốc Hút thuốc yếu tố có nguy gây ung thư CTC biểu mơ trụ tác dụng biểu mơ tuyến CTC 1.6 Tình trạng vệ sinh sinh dục Viêm sinh dục kéo dài xem yếu tố nguy bị tổn thương CTC cao Tỷ lệ nhiễm HPV tăng lên phụ nữ có viêm CTC nên tình trạng viêm sinh dục tăng dần mức độ tổn thương góp phần làm gia tăng nguy tiền ung thư UTCTC 1.7 Sử dụng phương pháp tránh thai  Sử dụng dụng cụ tử cung  Sử dụng thuốc tránh thai  Sử dụng bao cao su quan hệ tình dục 1.8 Thiếu hụt vitamine A, E, D, thiếu acid folic, suy giảm miễn dịch Các phương pháp sàng lọc tổn thương cổ tử cung 2.1 Tế bào cổ tử cung (Pap’s) Nguyên lý phương pháp dựa vào thay đổi niêm mạc âm đạo, CTC bong liên tục, khối u ác tính để chẩn đoán 2.2 Quan sát cổ tử cung mắt thường sau bôi acetic acid Là phương pháp quan sát CTC mắt ánh đèn bình thường sau bơi acetic acid 3% Đây phương pháp đơn giản, tốn kém, khơng đòi hỏi trang bị phức tạp, khơng đòi hỏi nhiều thời gian, dễ thực hiện, khơng thể lưu trữ để đối chiếu sau 21 2.3 Quan sát cổ tử cung mắt thường sau bôi lugol Là phương pháp dựa nguyên lý bắt màu glycogen có biểu mơ lát ngun thủy biểu mô tân sinh trưởng thành CTC tiếp xúc với dung dịch lugol chứa iod, áp dụng sàng lọc UTCTC nước phát triển, nơi mà điều kiện y tế hạn chế Xét nghiệm Human Papilloma virus UTCTC Human Papilloma virus cho nguyên nhân gây tổn thương tiền ung thư ung thư CTC CTC có tình trạng nhiễm tuýp HPV nguy cao kéo dài gây nên biến đổi tế bào Do đó, việc thực xét nghiệm để phát nhiễm HPV nguy cao cần thiết Hiện nay, có nhiều xét nghiệm HPV nhằm xác định DNA virus mẫu bệnh phẩm lấy từ CTC kỹ thuật PCR, lai phân tử (Hydrid capture), giải trình tự, đó, phương pháp Hydrid capture II kỹ thuật Cơ quan Quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) Cộng đồng châu Âu cho phép thực hiện, phương pháp dựa kỹ thuật lai phân tử phát kháng thể với huỳnh quang Kỹ thuật PCR phương pháp khuếch đại chuỗi gen từ cặp mồi HPV chọn vùng gen bảo tồn cao týp HPV định lượng nồng độ virus mẫu bệnh phẩm nhờ vào kỹ thuật realtime PCR [15],[32] Theo khuyến cáo Tổ chức Y tế Thế giới, để giúp nâng cao khả sàng lọc, theo dõi tổn thương CTC nên việc phối hợp xét nghiệm HPV tế bào CTC có giá trị cao phát tổn thương loạn sản UTCTC Các phương pháp chẩn đoán tổn thương cổ tử cung 4.1 Soi cổ tử cung Soi CTC phương pháp dùng hệ thống quang học phóng đại với nguồn sáng mạnh để đánh giá lớp biểu mô CTC- âm đạo Phương pháp giúp quan sát tế bào rõ ràng phương tiện đắt tiền cán phải tập huấn nên thực soi CTC trường hợp nghi ngờ tổn thương tiền ung thư, ung thư CTC để tìm thương tổn phối hợp với sinh thiết để chẩn đoán 22 4.2 Sinh thiết cổ tử cung Sinh thiết phương tiện sau chẩn đốn tổn thương CTC, điều trị giai đoạn sớm bệnh Chỉ định giống soi CTC Khi bệnh nhân có định khoét chóp, cắt cụt CTC thực sau chứng nghiệm Schiller nhằm sinh thiết vị trí tổn thương (ranh giới lành ác tính) Khi sinh thiết cần bấm sâu để lấy chiều dày biểu mơ, tổ chức mơ đệm phía vị trí khác nhau, đó, mẫu bấm nằm ranh giới biểu mơ trụ- tuyến; mẫu lại bấm vào sang thương nghi ngờ (mảng trắng, chấm đáy, sần sùi…) Các phương pháp điều trị tổn thương cổ tử cung Đặt thuốc vào âm đạo Đốt diệt tuyến hóa chất Đốt nhiệt cổ tử cung Đốt điện cổ tử cung Điều trị laser Bức quang xạ nhiệt Áp lạnh cổ tử cung Cắt đốt vòng điện cổ tử cung Khoét chóp cắt cụt cổ tử cung Cắt tử cung 23 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 D A Burns (January 1992), 'Warts and all'-the history and folklore of warts: a review, Journal of the Royal Society of Medicine Volume 85, 37 Dan.P Zandberg, R Bhargava, S Badin, K.J Cullen (2013): The Role of Human Papillomavirus in Nongenital Cancers, CA Cancer J Clin; 63:57-81 Zur Hausen H (1996): Papillomavirus infections a major cause of human cancers, Biochim Biophys Acta; 1288:F55-78 Wikipedia (2013), Human papilloma virus, en.wikipedia.org L Gissmann, L Wolnikt, H Ikenberg, et al.( January 1983): Human papillomavirus types and 11 DNA sequences in genital and laryngeal papillomas and in some cervical cancers, Proc NatL Acad Sci USA, Vol 80, pp 560-563 M Durst, L Gissmann, H.Ikenberg and H Zur Hausen (June 1983): A papillomavirus, DNA- from a cervical carcinoma and-its - prevalence in cancer biopsy samples from different, Proc NatL Acad Sci USA,Vol 80, pp 3812-3815 F Xavier Bosch and Silvia de Sanjos´e (2007): The epidemiology of human papillomavirus infection and cervical cancer, Disease Markers 23: 213–227 WHO (2010) Human Papillomavirus and Related Cancers Available at: http://apps.who.int/hpvcentre/statistic/dynamic/ico/country_pdf Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM (2010) Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 International Journal of Cancer 127:2893-2917 Parkin D M, Bray F., Ferlay J., Pisani P (2005) Global Cancer Statistics, 2002 CA Cancer Journal Clinical 55: 74-108 Clifford G.M., Gallus S., Herrero R., Muñoz N., et al (2005) Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 normal women in the International Agency for research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis Lancet 366: 991-998 Bao Y.P., Smith J.S., Qiao Y.L., ACCPAB members (2008) Human papillomavirus type distribution in women from Asia: a meta-analysis International Journal of Gynecologycal cancer.18(1):71-9 Burd EM (2003) Human papillomavirus and cervical cancer Clinical Microbiology Review 16(1):1-17 Lowy D.R., Howley P.M., (2004), Papillomaviruses, Field Virology, 2, pp 2231-2257 Bộ môn Phụ Sản, Trường Đại học Y Dược Huế, (2007), "Nhiễm Human Papilloma virus tổn thương tiền ung thư ung thư cổ tử cung", Chuyên đề Sản Phụ khoa, Nhà Xuất Đại học Huế, tr 38- 51 Vũ Thị Nhung (2010), "Cập nhật kiến thức HPV", Sản phụ khoa từ chứng đến thực hành, Nhà Xuất Y học, chi nhánh TPHCM, tr 41- 49 Munoz N, Castellsagué X, De González Amy B, Gissmann L (2006), "Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer", Vaccine, 24S3, pp S3/1- S3/10 Bernard H.U., Burk R.D., de Villiers E.M, et al (2010) Classification of papillomaviruses (PVs) based on 189 PV types and proposal of taxonomic amendments Virology 40:70–79 Schiffman M, Clifford G, Buonaguro FM (2009) Classification of weakly carcinogenic human papillomavirus types: addressing the limits of epidemiology at the borderline Infectious Agent Cancer.1; 4: De Villiers E.M., Fauquet C., Broker T.R., Bernard H.U., zur Hausen H (2004) Classification of papillomaviruses Virology 324:17-27 Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose´ S., et al (2003) Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer New England Journal of Medecine 348:518-527 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM (2010) Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 International Journal of Cancer 127:2893-2917 Boccardo E, Lepique AP Villa LL (2010) The role of inflammation in HPV carcinogenesis Carcinogenesis 31(11): 1905-12 Buitrago-Pérez A (2009) Molecular Signature of HPV-Induced Carcinogenesis: pRb, p53 and Gene Expression Profiling Current genomics 10(1): 26-34 Hebner C.M, Laimins L (2006) Human papillomaviruses: basic mechanisms of pathogenesis and oncogenicity Reviews in medical virology 16(2): 83-97 Lehoux M (2009) Molecular Mechanisms of HPV-induced Carcinogenesis Carcinogenesis 90: 432-465 Anco M., Berhard K., Wim Q., Leen-J.D (2005) Molecular diagnosis of human papillomavirus (HPV) infections Journal of Clinical Virology 32:43–51 Moody C., Laimins L (2010) Human papillomavirus oncoproteins: pathways to transformation Nature reviews Cancer 10(8): 550-60 Human Papillomavirus, Rook’s Textbook of dermatology Vol 1, 8th edition 2010, Wiley-Blackwell, p1525-1547 J C Cardoso, E Calonje, Cutaneous manifestations of human papillomaviruses:A review, Acta Dermatoven APA Vol 20, 2011, No Reinhard Kirnbauer, Petra Lenz and Martin M Okun, Human Papillomavirus, Dermatology Vol 2, 2nd edition, Mosby Elsevier 2008, p 1183-1198 Nguyễn Vũ Quốc Huy, (2014), "Xét nghiệm HPV sàng lọc ung thư cổ tử cung: Cập nhật 2014", Tạp chí Phụ Sản, tập 12, số 2, tr 08- 14 Ilse Stragier, Robert Snoeck et al ( 2002) Local Treatment of HPVInduced Skin Lesions by Cidofovir, Journal of Medical Virology 67:241–245 34 35 36 Allison Rivera, Stephen K Tyring (2004): Therapy of cutaneous human Papillomavirus infections, Dermatologic Therapy, Vol 17, 2004, 441– 448 Michelle M Lipke (2006): An Armamentarium of Wart Treatments, Clinical Medicine & Research, Volume 4, Number 4: 273-293 Lê trung Thọ, Trần Văn Hợp (2019): Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm HPV cộng đồng phụ nữ Hà Nội, tìm hiểu số yếu tố liên quan, Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 13, Phụ Số ... LỤC BỆNH DO HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV) I ĐẠI CƯƠNG .2 Lịch sử phát HPV .2 Dịch tễ học nhiễm HPV II HUMAN PAPILLOMA VIRUS Đặc điểm chung Human Papilloma. .. [8] II HUMAN PAPILLOMA VIRUS Đặc điểm chung Human Papilloma virus (HPV) 1.1 Hình thái cấu trúc HPV HPV nhóm virus có kích thước nhỏ, họ Papillomavirideae, khơng vỏ, đối xứng xoắn ốc Hạt virus. .. gai ngón tay 15 Ảnh Hình ảnh sùi mào gà sinh dục .15 BỆNH DO HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV) ĐẶT VẤN ĐỀ Human Papillomavirus (HPV) tác nhân thường gặp nhiễm trùng lây truyền qua đường