Báo cáo các hợp chất tự nhiên

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC BÁO CÁO MƠN HĨA HỌC CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN Lớp cao học khóa 2016 - 2018 HỢP CHẤT XANTHON TRÌ KIM NGỌC Chuyên ngành: Dược liệu – Dược học cổ truyền Mã số:60720406 Khóa 2016-2018 TP HCM, 05/2018 ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC BÁO CÁO MƠN HĨA HỌC CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN Lớp cao học khóa 2016 - 2018 HỢP CHẤT XANTHON Chuyên ngành: Dược liệu – Dược học cổ truyền Mã số:60720406 Khóa 2016-2018 Thầy hướng dẫn: PGS.Ts Trần Hùng Học viên : Trì Kim Ngọc TP HCM, 05/2018 MỤC LỤC MỤC LỤC I ĐẶT VẤN ĐỀ II GIỚI THIỆU VỀ XANTHON III CẤU TRÚC CỦA XANTHON 3.1 Cấu trúc khung C6 – C1 – C6 Hình 3.1 Cấu trúc xanthon 3.2 Phân loại theo cấu trúc 3.2.1 Xanthon oxy hóa đơn giản 3.2.2 Xanthon glycosid 3.2.3 Xanthon prenyl hóa dẫn chất 3.2.4 Xanthonolignoid 3.2.5 Bisxanthon 3.2.6 Xanthon với nhóm khác IV SINH TỔNG HỢP XANTHON Hình 4.2 Con đường sinh tổng hợp dẫn đến xanthon (1) (2) V TÍNH CHẤT CỦA XANTHON 5.1.Tính chất lý- hóa 5.2 Đặc điểm phổ xanthon 5.2.1 Quang phổ tử ngoại khả kiến (UV) 10 5.2.2 Quang phổ hồng ngoại (IR) 10 5.2.3 Quang phổ cộng hưởng hạt nhân Proton (1H NMR) 10 5.2.4 Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân Carbon (13C NMR) 10 5.2.5 Khối phổ (MS) 11 VI PHÂN BỐ XANTHON TRONG TỰ NHIÊN 11 VII CHIẾT XUẤT PHÂN LẬP XANTHON 11 VIII TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA XANTHON 12 8.1 Chống ung thư 12 8.2 Kháng khuẩn, kháng nấm 14 8.3 Chống sốt rét 14 8.5 Chống co giật 15 8.6 Kháng HIV 15 8.7 Chống oxy hóa 16 8.8 Kháng viêm 16 8.9 Các tác dụng dược lý khác 16 IX KẾT LUẬN 16 TÀI LIỆU THAM KHẢO 17 I ĐẶT VẤN ĐỀ Xanthon cấu trúc phổ biến thiên nhiên Nhiều dẫn xuất mang nhóm methyl, hydroxy, methoxy nhóm phenyl, có cấu trúc đa vòng phức tạp, phân lập từ hai mươi họ thực vật, nấm địa y Ngồi tìm thấy nhiều sản phẩm tự nhiên Xanthon thường câu tạo từ vòng pyranon [6] Xanthon hợp chất dị vòng có cấu trúc 9H-xanthen-9-one (dibenzo-γ- piron) Trong tự nhiên chia thành nhiề nhóm nhỏ, tùy thuộc vào chất nhóm khung dibenzo-γ-piron như: xanthon đơn giản, xanthon glycosyl hóa, xython prenyl hóa dẫn xuất chúng, xanthon dime, xanthonolignoid nhóm khác Mặt khác, có xanthon nguồn gốc tổng hợp có nhóm đơn giản hydroxyl, methoxyl, methyl, carboxyl, có nhóm epoxit, azol, methylidenebutyrolacton, aminoalcohol, sulfamoyl, methylthiocarboxylic acid dihydropyridin Ngày nhóm xanthon ngày quan tâm liên kết cấu trúc hóa học với đặc tính dược lý chứng minh dẫn xuất tự nhiên tổng hợp [5] Các hợp chất xanthon tự nhiên báo cáo có hoạt động dược lý khác nhau, bao gồm kháng khuẩn, kháng virus, kháng viêm, chống oxy hóa, chống ung thư… Trong thập kỷ qua, tác dụng chống ung thư dẫn xuất xanthon, chủ yếu từ nguồn gốc tự nhiên, nghiên cứu rộng rãi [3] Do báo cáo mơn hóa học hợp chất tự nhiên thực sở tổng hợp tài liệu nghiên cứu nước đặc điểm cấu trúc, sinh tổng hợp, tính chất hóa học, phân bố tự nhiên tác dụng dược lý nhóm xanthon để có nhìn tổng qt nhóm hợp chất 4 II GIỚI THIỆU VỀ XANTHON Xanthon chất chuyển hóa thứ cấp thường có họ thực vật, nấm địa y Cấu trúc xanthon liên quan đến favonoid sắc ký tương tự Flavonoid thường gặp tự nhiên, xanthon tìm thấy hạn chế Xanthon xuất họ Gentianaceae, Guttiferae, Moraceae, Clusiaceae Polygalaceae [4] Trong thập kỷ qua, số lượng lớn xanthon phân lập từ số họ thực vật bậc cao, từ nấm địa y Vì tính đối xứng hạt nhân xanthon nguồn gốc sinh học hỗn hợp thực vật bậc cao, nguyên tử cacbon thường đánh số theo quy ước sinh tổng hợp Như vậy, nguyên tử cacbon 1-4 gán cho vòng dẫn xuất từ acetate A nguyên tử cacbon 5-8 đến vòng bắt nguồn từ shikimate B Một số nghiên cứu xanthon tự nhiên công bố năm qua Các nghiên cứu gần bao gồm tài liệu liên quan đến việc xác định cấu trúc xanthon liên quan đến hoạt tính sinh học hợp chất phân lập, liên hệ hoạt tính sinh học dược lý xanthone với phân bố chúng sinh vật [2] III CẤU TRÚC CỦA XANTHON 3.1 Cấu trúc khung C6 – C1 – C6 Xanthon hợp chất dị vòng có cấu trúc 9H-xanthen-9-one (dibenzo-γ- piron) Trong tự nhiên chia thành nhiề nhóm nhỏ, tùy thuộc vào chất nhóm khung dibenzo-γ-piron như: xanthon đơn giản, xanthon glycosyl hóa, xanthon prenyl hóa dẫn xuất chúng, xanthon dime, xanthon olignoid nhóm khác [5] Hình 3.1 Cấu trúc xanthon Thơng tin cấu trúc chi tiết xanthon cần thiết cho hiểu biết hoạt động sinh học tác dụng dược lý hợp chất Phổ khối (MS) phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) kỹ thuật mạnh mẽ để chứng minh cấu trúc xanthon Các kỹ thuật 2D-NMR, chẳng hạn COZY, NOESY, HSQC HMBC, sử dụng cách rõ ràng làm sáng tỏ cấu trúc xanthon phức tạp, đặc biệt prenylat bis-xanthon Các kỹ thuật sử dụng thành công khác bao gồm phân tích nhiễu xạ tia X để làm sáng tỏ cấu trúc Các phân tử xanthon xếp chồng lên tinh thể dọc theo trục, có tương tác ԉ-ԉ Ngoài ra, liên kết hydro O-H… O liên kết phân tử thành chuỗi dài Trong cấu trúc tinh thể 3, 4-dihydroxy 9H-xanthen-9-one hệ thống ba vòng khoảng phẳng nguyên tử O3, O4 O9 liên kết hydro tạo mạng liên kết hydro trung gian ổn định tương tác phân tử khác cấu trúc tinh thể [2] 3.2 Phân loại theo cấu trúc Xanthon phân lập từ nguồn tự nhiên phân loại thành sáu nhóm chính, cụ thể xanthon đơn giản, xanthone glycosid, xanthon pretyl hóa, xanthonolignoid, bisxanthon, xanthon nhóm khác [4] 3.2.1 Xanthon oxy hóa đơn giản Xanthon oxy hóa đơn giản chia nhỏ theo mức độ oxy hóa: mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, hexaoxygenated Trong xanthon có nhóm hydroxy, methoxy methyl đơn giản Khoảng 150 xanthon oxy hóa đơn giản cơng bố [4] 3.2.1.1 Xanthon đơn giản khơng oxy hóa Xanthon đơn giản khơng oxy hóa, cụ thể là, methylxanthon (1-, 2-, 3-, 4-methylxanthon), phân lập dầu thô từ bờ biển Na Uy Đây lần mô tả xanthon vật chất hữu hóa thạch Những xanthon tạo dạng sản phẩm diagenetic, hình thành q trình oxy hóa xanthen hồ chứa, có nguồn gốc từ sinh tổng hợp từ tiền chất thơm [4] 3.2.1.2 Monooxygenat xanthon Bên cạnh monooxygenat xanthon từ chi Swertia có 2-hydroxyxanthon, 4-hydroxyxanthon, 2-methoxyxanthon phân lập từ bốn chi, cụ thể Calophyllum, Kielmeyera, Mesua, Ochrocarpus [4] 3.2.1.3 Dioxygenat xanthon Hơn 15 dioxygenat xanthon báo cáo từ thực vật họ Clusiaceae Euphorbiaceae 1,5-Dihydroxyxanthon, 1,7- dihydroxyxanthon 2,6-dihydroxyxanthone tìm thấy rộng rãi Các xanthon khác oxy hóa khử 1-hydroxy-5methoxyxanthon, 1-hydroxy-7-methoxyxanthon, 2-hydroxy-1-methoxy-xanthon, 3-hydroxy-2methoxyxanthon, 3-hydroxy-4-methoxyxanthon, 5-hydroxy-1-methoxyxanthon, 1,2methylenedioxyxanthon báo cáo từ 11 chi [4] 3.2.1.4 Trioxygenat xanthon 45 trioxygenat xanthon báo cáo; số có 15 chất mơ tả Trong số này, có hai sulfon xanthon tự nhiên cụ thể 1,3-dihydroxy-5-methoxyxanthon4-sulfonat 5-O- -D-glucopyranosyl-1,3-dihydroxyxanthon-4-sulfonat, báo cáo từ Hypericum sampsonii Những Sulfonat xanthon tìm thấy tác dụng gây độc tế bào chống lại tế bào ung thư 1,3,5-, 1,5,6-, 1,6,7- 2,3,4-trihydroxyxanthon, 17 methyl ete hai dẫn xuất methylenedioxy từ chi báo cáo [4] 3.2.1.5 Tetraoxygenat xanthon Trong số 53 tetraoxygenat xanthon xác định nay, 21 chất tự nhiên tìm thấy Những xanthon chủ yếu báo cáo từ họ Gentianaceae, Clusiaceae, Polygalaceae Điều thú vị 7-chloro-1,2,3-trihydroxy-6-methoxyxanthon phân lập từ Polygala vulgaris dường chloroxanthon họ Polygalaceae Hợp chất thể tính chất chống hoạt động phân bào chống lại tế bào ung thư tuyến giáp Hydroxyxanthon tự 1,3,5,6-, 1,3,5,7- 1,3,6,7-tetrahydroxyxanthon [4] 3.2.1.6 Pentaoxygenat xanthon Hai mươi bảy pentaoxygenat xanthon nhận diện Bốn pentoxxygenat xanthon methyl hóa, cụ thể là, 1,8-dihydroxy-2,3,7-trimethoxyxanthon, 5,6-dihydroxy-1,3,7-trimethoxyxanthon, 1,7-dihydroxy-2,3,8-trimethoxyxanthon, 3,8-dihydroxy-1,2,6-trimethoxyxanthon 3,7dihydroxy-1,5,6-trimethoxyxanthon, phân lập từ ba loại [4] 3.2.1.7 Hexaoxygenat xanthon Hai hexaoxygenat xanthon 8-hydroxy-1,2,3,4,6-pentamethoxyxanthon 1,8-dihydroxy-2,3,4,6tetramethoxyxanthon phân lập từ hai loài Centaurium 3-hydroxy- 1,2,5,6,7pentamethoxyxanthon phân lập từ rễ Polygala japonica Sự xuất tự nhiên pentaoxygenat, hexaoxygenat dimeric xanthon được Peres Nagem công bố [4] 3.2.2 Xanthon glycosid Trong số 61 xanthon glycosid tự nhiên có 39 hợp chất mới, báo cáo chủ yếu họ Gentianaceae Polygalaceae C- O-glycosid Trong C-glycosid, liên kết C – C liên kết phần đường với hạt nhân xanthon chúng không bịthủy phân axit enzym Oglycosid có liên kết glycosidic điển hình [4] 3.2.2.1 Xanthon C-Glycosid Xanthon C-glycosid hiếm; đó, có xanthon C-glycosid cơng bố Sultanbawa 17 công bổ Al-Hazimi Mangiferin isomangiferin xanthon C-glycosid phổ biến Mangiferin (2, -C- -Dglucopyranosyl-1,3,6,7-tetrahydroxyxanthon) có xuất phổ biến hạt kín dương xỉ phân lập từ Mangifera indica Một đồng phân isomangiferin (4-C- -D-glucopyranosyl-1,3,6,7- tetrahydroxyxanthon), phân lập từ phậntrên mặt đất Anemarrhena asphodeloides Homomangiferin (2-C- -D-glucopyranosyl-3methoxy-1,6,7-trihydroxyxanthon) phân lập từ vỏ Mangifera indica Năm 1973, loại glycoxanthon khác (2-C- -Dglucopyranosyl-1,3,5,6-tetrahydroxyxanthon) với kiểu oxy hóa khác mangiferin tìm thấy Canscora decussate Arisawa Morita phân lập tetraoxygenat xanthon glycosid 2-C- -Dglucopyranosyl-5-methoxy-1,3,6trihydroxyxanthon từ Iris fl orentina [4] 7 3.2.2.2 Xanthon O-glycosid Hơn 20 xanthon O-glycosid biết Một số từ nguồn tự nhiên, cụ thể gentiacaulosid từ Gentiana acaulis, gentiosid từ G lutea, swertianolin từ Swertia japonica Sự xuất tự nhiên giới hạn họ Gentianaceae Xanthone O-glycosid đầu tiên, norswertianin-1O-glucosyl-3-O-glucosid, phân lập từ S perennis Một xanthon tetraoxygenated O-glycosid (3,7,8-trihydroxyxanthone-1-O- -laminaribiosid) phân lập từ loài dương xỉ 1-Hydroxy7-methoxy-3-O-primeverosylxanthon 1-methoxy-5-hydroxyxanthone-3-O-rutinosid phân lập từ loài Gentiana Canscora decussata [4] 3.2.3 Xanthon prenyl hóa dẫn chất Trong số 285 xanthon prenyl hóa có 173 mô tả hợp chất Sự xuất xanthon prenyl hóa hạn chế lồi thuộc họ Guttiferae Đơn vị C5 nhóm bao gồm 3methylbut-2-enyl thường thấy nhóm enyl isoprenyl isoemericellin Là 3-hydroxy-3-methylbutyl nigrolineaxanthon P 1,1-dimethylprop-2-enyl globuxanthon Xanthon prenyl hóa, caloxanthon O caloxanthon P, phân lập từ Calophyllum inophyllum polyprenyl xanthon benzophenon từ Garcinia oblongifolia [4] 3.2.4 Xanthonolignoid Xanthonolignoid tự nhiên gặp Xanthonolignoid phân lập từ loài Kielmeyera Castelao Jr et al Chất khác phân lập Cadensins A B từ Caraipa densiflora Một Kielcorin xanthonolignoid thu từ loài Hypericum Gần đây, kielcorin phân lập từ Vismia guaramirangae, Kielmeyera variabilis, Hypericum canariensis [4] 3.2.5 Bisxanthon Cho đến tổng số 12 bisxanthon, từ tực vật bậc cao, từ địa y, từ nấm báo cáo Bao gồm jacarelhyperol A B, từ phần mặt đất Hypericum japonicum dimeric xanthon, globulixanthon E từ rễ Symphonia globulifera chất C2-C2 'teterhydroxyxanthon dimeric tetrahydroxyxanthon dicerandrols A, B C phân lập từ nấm Phomopsis longicolla [4] 3.2.6 Xanthon với nhóm khác Xanthofulvin vinaxanthon phân lập từ loài Penicillium Một chất polycyclic (xanthopterin) với khả để ức chế biểu gen HSP47 (protein sốc nhiệt) phân lập từ môi trường ni cấy lồi Streptomyces Xantholiptin chất ức chế mạnh sản xuất collagen gây cách điều trị với TGF-b fbroblasts da người Xanthon tổng hợp phương pháp khác Phản ứng Diels-Alder chất xúc tác khơng đồng có báo cáo [4] IV SINH TỔNG HỢP XANTHON Xanthon hỗn hợp shikimat có nguồn gốc axetat Phenylalanin hình thành từ shikimat, hai nguyên tử cacbon từ bên chuỗi bị oxy hóa để tạo thành axit m-hydroxybenzoic Kết hợp với ba đơn vị acetat (thông qua đường malonat) để cung cấp cho trung gian Phức hợp shikimate-acetate qua bước trung gian đóng vòng để tạo benzophenon nối phenol oxy hóa tạo vòng xanthon trung tâm Nối oxy hóa diễn theo hai cách tùy thuộc vào cấu hình benzophenon ortho vị trí para với nhóm hydroxyl vòng B 1,3,5-trihydroxyxanthon (1) tương tự thay 1,3,7 gentisin (2), tương ứng tùy thuộc vào định hướng trung gian, hai mẫu hydroxyl hóa khác tìm thấy Bằng chứng thực nghiệm cho đường tổng thể lấy từ thí nghiệm thực Gentiana lutea Khi cung cấp phenylalanin 14C, tìm thấy vòng B Ngược lại, cung cấp acetat 14C cho kết hợp phần vòng A Đóng vòng thay để chứng minh diễn tế bào nuôi cấy Centaurium erythraea, nơi 2,3 , 4,6-tetrahydroxybenzophenon tiền thân 1,3,5-trihydroxyxanthon Hơn nữa, tế bào nuôi cấy, hợp chất (1) bị oxy hóa chọn lọc xanthon 6-hydroxylase đến 1,3,5,6-tetrahydroxyxanthon Phương pháp nghiên cứu tổng hợp xanthon oxy hóa đơn giản ghi nhận Sousa Pinto [4] 9 Hình 4.2 Con đường sinh tổng hợp dẫn đến xanthon (1) (2) V TÍNH CHẤT CỦA XANTHON 5.1.Tính chất lý- hóa Vì xanrhon có cấu trúc hóa học gần giống với flavonoid (cấu trúc có chứa vòng γ- piron) nên có tính chất lý-hóa tương tự với flavonoid như: - Xanthon chất có màu vàng nhạt đến vàng - Phần aglycon tan dung môi phân cực tan nước kiềm - Phần glycosid tan dung môi phân cực trung bình đến mạnh - Tăng màu môi trường kiềm tạo muối phenolat - Cho phản ứng màu với Fe+++ có OH phenol tự - Cho màu đỏ với phản ứng cyanidin [1] 5.2 Đặc điểm phổ xanthon 10 5.2.1 Quang phổ tử ngoại khả kiến (UV) Phổ UV kỹ thuật quang phổ hữu ích cho việc định vị hydroxyl tự nhóm xanthon Đặc biệt, nhóm OH vị trí dễ dàng phát cách thêm NaOAc dẫn đến bathochromic shif tăng cường độ dải 300-330 nm Bốn đỉnh hấp thụ tối đa ln tìm thấy khu vực 220-410 nm đáng ý tất band thể cường độ cao Hầu hết chất cho thấy hấp thụ rõ rệt vùng màu vàng 400 nm [4] 5.2.2 Quang phổ hồng ngoại (IR) Nhóm cacbonyl xanthon dễ dàng phát phổ IR băng tần mạnh (tần số kéo dài) vùng 1657 cm – Sự có mặt nhóm hydroxyl vị trí l tần số thấp khoảng 1650 cm-1 liên kết hydro Nhóm vị trí hạt nhân xanthon đánh dấu kéo dài tần số cacbonyl [4] 5.2.3 Quang phổ cộng hưởng hạt nhân Proton (1H NMR) Phổ 1D 2D-NMR (1H, 13C, DEPT, COZY, TOCSY, HROESY, HSQC, HMBC NOESY) sử dụng để mơ tả đặc tính xanthon Phổ 1H NMR xuất chủ yếu khoảng 0-12 ppm downfeld từ tín hiệu tham chiếu TMS Sự tách rời tín hiệu tỷ lệ thuận với số lượng proton diện 1H NMR cung cấp thông tin nhóm vòng Acetyl hóa dẫn xuất sử dụng xác định cấu trúc glycosid Con số vị trí tương đối nhóm acetyl methoxy xác định cách quan sát độ dời hóa học vị trí proton thơm xảy thay nhóm methoxy nhóm acetyl Tín hiệu 2,40–2,50 ppm dấu hiệu acetyl hóa vị trí peri đến nhóm cacbonyl (1 vị trí) vị trí khác tín hiệu acetyl giảm từ 2,30 đến 2,35 ppm Trong xanthon khơng acetyl hóa diện hydro OH 12-13 ppm khẳng định nhóm hydroxy Nhưng vị trí khơng đặt trước, sau hấp thụ cho proton thơm xuất 7.70–8.05 ppm Tetraoxygenat xanthon, cụ thể là, 1,3,7,8- 1,3,5,8-, cho thấy meta proton ortho-coupled phổ 1H NMR Chúng phân biệt diện thực tế proton ghép hệ thống 1,3,7,8- xuất thấp so với 1,3,5,8- (bellidifolin) Các tín hiệu proton 2’’-Oacetyl methyl 8-C-glucosyl flavon axetat tìm thấy vị trí cao so với 6-Cglucosyl flavone axetat tương ứng Tương tự, 2-C 4-C isomeric glycosyl xanthon phân biệt [4] 5.2.4 Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân Carbon (13C NMR) Số lượng tín hiệu phổ 13C NMR cho biết số lượng loại ngun tử C khác Nó cung cấp thơng tin tổng số nguyên tử C có phân tử Đặc biệt để xác định liên kết đường di- polysaccharid; tín hiệu carbon chứa OH xuất mức 62 ppm glucose Tín hiệu dịch chuyển đến 67 ppm disaccharid có 1–6 liên kết Độ dời hóa học cho cacbon 184.5 ppm vị trí thay nhóm hydroxyl Nhưng vị trí bị chiếm methoxy đường moiety, tín hiệu carbonyl upfeld khoảng ppm Nếu hai vị trí bị chiếm nhóm methoxy đường, tín hiệu upfeld 10 ppm Khi nhóm methoxy nằm vị trí 8, độ dời hóa học tương 11 ứng xuất 60-61 ppm, chúng xuất khoảng 56 ppm nhóm methoxy nằm vị trí lại hạt nhân xanthon [4] 5.2.5 Khối phổ (MS) Khối phổ cơng cụ hữu ích giúp làm sáng tỏ cấu trúc xanthon glycosid Prox thiết lập mẫu phân mảnh mangiferin xanthon C-glycosid liên quan Aritomi Kawasaki thu kết dẫn xuất peracetylat hợp chất tương tự Trong phổ MS xanthon O-glycosid, không quan sát đỉnh ion phân tử rõ ràng, đỉnh mảnh ion quan trọng đặc trưng aglycon xuất hiện, thêm ion phân mảnh Các ion phân mảnh có dấu hiệu từ mát OH, H2O CHO điển hình cho xanthon hợp chất có liên quan với peroxy methoxy thay cho nhóm cacbonyl [4] VI PHÂN BỐ XANTHON TRONG TỰ NHIÊN Trong nghiên cứu sớm nhất, xanthon báo cáo có họ chi thực vật bậc cao: Mangifera, Anacardiaceae; Gentiana Swertia, Gentianaceae; Calophyllum, Garcinia Platonia, “Guttiferae” Kể từ chúng tìm thấy số thực vật khác [2] Xanthon đơi tìm thấy hợp chất polyhydroxyl hóa mẹ hầu hết monohoặc polymethyl ete tìm thấy dạng glycosid Khơng giống iridoid, xanthon dường khơng có mặt tất loài thực vật họ Gentianaceae Điều ghi lại cách có hệ thống Hostettmann cs Sự xuất tự nhiên 12 xanthon thực vật bậc caovà nấm Roberts công bố vào năm 1961 Dean năm 1963 Gottlieb đề cập đến phân lập 60 xanthon từ thực vật bậc cao từ nấm, Carpenter cs liệt kê 82 xanthon từ thực vật bậc cao Gunasekera ghi nhận 183 xanthon từ họ Tracheophyta Theo Vieira Kijjoa, số 515 xanthon có 278 báo cáo từ nguồn tự nhiên Các xanthonnày phân lập từ 20 họ thực vật bậc cao (122 loài 44 chi), nấm (19 loài), địa y (3 loài) Trong giai đoạn này, xanthon từ thực vật bậc cao dường liên kết chủ yếu với họ Clusiaceae (55 loài 12 chi) Gentianaceae (28 loài chi) Một số loài thực vật, dương xỉ nấm chứa xanthon Artocarpus, Anthocleista, Allanblackia, Andrographis, Aspergillus, Bersama, Blackstonia, Calophyllum, Canscora, Centaurium, Chironia, Cratoxylum, Comastoma, Garcinia, Cudrania, Eustoma, Emericella, Frasera, Garcinia, Gentiana, Gentianella, Gentianopsis, Halenia, Hoppea, Hypericum, Ixanthus, Lomatogonium, Mesua, Morinda, Macrocarpaea, nấm rừng ngập mặn, Orphium, Peperomia, Pentadesma, Polygala, Penicillium, Phoma, Phomopsis, Rheedia, Rhus, Securidaca, Symphonia, Schultesia, Swertia, Tripterospermum, Vismia, Veratrilla, and Xylaria [4] VII CHIẾT XUẤT PHÂN LẬP XANTHON Xanthon thực vật thường phân lập phép sắc ký cột silica gel cách sử dụng hỗn hợp dung môi khác với độ phân cực tăng dần Xanthon glycosid thường kết tinh từ MeOH Chúng tách phát TLC HPLC cách so sánh với mẫu đối chiếu Cấu trúc xanthon xây dựng sở liệu UV, IR, 12 MS NMR Chuẩn bị TLC silica gel sử dụng hệ AcOEt-MeOH-H2O (21: 4: 3) Dung môi thường sử dụng TLC polyamid MeOH-H2O (9: 1) MeOH-H2O-AcOH (90: 5: 5); cellulose HOAc (5–30%); silica gel Py-H2O-AcOEt-MeOH (12: 10: 80: 5) AcOEt-MeOH-H2O (21: 4: 3) chromatoplat xem ánh sáng tia cực tím Trong số trường hợp, phun 5% KOH MeOH dung dịch H2SO4 5% nước Cột polyamid thường áp dụng cho việc tách xanthon glycosid Tinh chế xanthon cột Sephadex LH20 thực Xanthon phân lập từ nhựa Garcinia hanburyi từ sản phẩm lên men loại nấm endophytic Phomopsis HPLC chứng minh kỹ thuật tốt đê phân tách, nhận dạng định lượng xanthon Một số phương pháp HPLC phát triển cho xanthon tự nhiên cách sử dụng microporous silica gel liên kết mặt hóa học (cột CN Micropak), dung môi hexanechloroform (13: 7, v / v), isooctan-CHCl3 (3: 17, v / v), dioxan-dicloromethan (1: 9) phát bước sóng 254 nm đầu dò UV Aglycon phân cực glycosid xanthon phân lập cột pha đảo (C8 C18) sử dụng acetonitril-nước làm pha động Kỹ thuật sắc ký ngược dòng tốc độ cao (HSCCC) sắc ký ly tâm hiệu suất cao (HPCPC) sử dụng để tách cô lập mangiferin neomangiferin từ dịch chiết Anemarrhena asphodeloid -mangostins mangostin từ măng cụt [4] VIII TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA XANTHON 8.1 Chống ung thư Nghiên cứu hoạt tính chống tăng sinh dẫn xuất xanthon hệ thống hydrazin, năm 2008 Lembege et al tổng hợp loạt aryl- heteroaryl-hydrazon bắt nguồn từ xanthon carbaldehyd báo cáo hoạt tính chống tăng sinh chúng Nhóm aldehyd vị trí khác dẫn đến tập hợp ba hợp chất mang chuỗi hydrazonometyl vị trí 5, hạt nhân xanthon tương ứng Các hợp chất đánh giá cho hoạt tính chống tăng sinh ống nghiệm chống lại hai dòng tế bào ung thư MCF-7 (ung thư tuyến vú) KB 3.1 (tế bào vảy ung thư biểu mô miệng) Bốn hợp chất cho thấy gia tăng đáng kể hiệu ứng ức chế chống lại hai dòng tế bào với IC50 phạm vi micromol Trong năm 2009, Castanheiro et al báo cáo hoạt động chống ung thư pyranoxanthon xanthon prenyl hóa chống lại tế bào ung thư tuyến vú MCF-7 Các pyranoxanthon với vòng dihydropyran khơng hoạt động, C-prenyl xanthon mang nhóm prenyl lipophilic C-2 khung xanthon thể hoạt động chống lại dòng tế bào MCF Tiếp theo, Fernandes et al phát triển phương pháp luận để tổng hợp loạt dẫn xuất chiral xanthon (CDX) báo cáo tác dụng ức chế chúng lên tăng trưởng in vitro ba dòng tế bào khối u, là, A375-C5 (khối u ác tính), MCF-7 (ung thư tuyến vú) NCI-H460 (tế bào ung thư phổi) Kết cho thấy ức chế tăng trưởng ảnh hưởng đến dòng tế bào khối u người phụ thuộc vào chất vị trí nhóm khung xanthon cấu trúc lập thể CDX Palmeira cộng sự, năm 2010 tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydroxy xanthon cách thực prenyl hóa thay đổi khác để tăng độc tính tế bào Tất hợp chất cho thấy khả gây độc tế bào tế bào ung thư bạch cầu, 3,4-dihydro-12-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H, 6H-pyrano [3,2-b] xanthen- 13 6-on (6), mạnh với tác dụng chống tăng sinh apoptotic đầy hứa hẹn dòng tế bào bạch cầu [7] Hình 8.3 3,4-dihydro-12-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H, 6H-pyrano [3,2-b] xanthen-6-on Trong số chuỗi tổng hợp khung xanthon, hợp chất chống ung thư hứa hẹn đặc tính giống thuốc hợp chất mang nhóm amin dimethyl, chọn để thử nghiệm hiệu thể Hợp chất chứng minh hiệu lực cao so với hợp chất thí nghiệm in vivo sau coi kháng nguyên mạnh hứa hẹn cho phát triển lâm sàng Năm 2013, Luo et al tổng hợp loạt aminoalkoxy thay dẫn xuất benzo [b] xanthon báo cáo hoạt tính chống ung thư ống nghiệm năm dòng tế bào khối u người Hầu hết hợp chất chuỗi thể ức chế vừa phải đến tốt Các nghiên cứu liên quan cấu trúc mối quan hệ hoạt động cho carbon spacer nhóm amino dimethyl vị trí C-3 benzo [b] xanthon có lợi cho hoạt động ức chế tăng trưởng [7] A-mangostin sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc xanthon phân lập từ măng cụt, trái nhiệt đới, Garcinia mangostana L (Clusiaceae) Một số báo cáo mơ tả tổng hợp hóa dược dẫn xuất A-mangostin cho hoạt động chống ung thư báo cáo Nghiên cứu dung dịch nước hạn chế độ hòa tan A-mangostin, nỗ lực thực Fei cộng sự, vào năm 2014 để tăng khả hòa tan nước hoạt tính chống ung thư cách thêm nhóm hòa tan A-mangostin Nghiên cứu mối quan hệ hoạt động thấy nhóm phenol C3 C6 quan trọng hoạt động ức chế dòng tế bào ung thư C4 sửa đổi làm tăng hoạt động [7] Trong năm 2014, Yang et al giới thiệu chất chứa nitơ chuỗi 1,3-dihydroxyl xanthon, tổng hợp loạt dẫn xuất hydroxyl-3-aminoalkoxy xanthon, đánh giá hoạt động chống ung thư in vitro chống lại bốn dòng tế bào ung thư người Hầu hết hợp chất thể hoạt động gây độc tế bào đầy hứa hẹn chống lại bốn dòng tế bào ung thư thử nghiệm với IC50 phạm vi micromol Hợp chất hoạt động mạnh chuỗi diethylamin, cho thấy hoạt động chống ung thư phổ rộng phụ thuộc vào liều lượng thời gian tác dụng chống ung thư tế bào ung thư dày MGC-803 thông qua apoptosis Theo quan điểm tầm quan trọng khung C6-C1-C6, chủ yếu dẫn xuất dị vòng dựa anthraquinon tác nhân chống ung thư, Chen cộng sự, vào năm 2015 báo cáo tổng hợp hoạt tính chống ung thư loạt dị vòng tetracyclic tương tự azathioxanthon Một số hợp chất thể độc tính tế bào, số hợp chất này, hợp chất với nhóm piperazinyl chuỗi bên cho thấy không hoạt động độc tế bào độc mà có tác dụng ức chế chống lại topoisomeras tăng đáng kể apoptotic tế bào Kết cho thấy nhóm NH đầu cuối đóng vai trò quan trọng hoạt động độc tế bào ức chế topoisomera Dai cộng sự, vào năm 2013 tổng hợp loạt dẫn xuất 14 tetramethoxy nhóm phenyl xanthon đánh giá hoạt động độc tế bào tiềm chúng tế bào HCC Nghiên cứu mối quan hệ hoạt động cấu trúc loạt tổng hợp tiết lộ hiệu ứng điện tử vòng phenyl đóng vai trò quan trọng hoạt động chống tăng sinh, nhóm cồng kềnh có tác động khơng thuận lợi ức chế 3-phenylxanthon khơng có chất thay vòng phenyl cho thấy apoptosis tần số cao HCC QGY- 7703 tế bào độc tế bào chọn lọc tốt cho tế bào HCC [7] 8.2 Kháng khuẩn, kháng nấm Năm 2011, Omolo et al báo cáo tổng hợp hoạt tính kháng sinh xanthon, xanthenedion spirobenzofuran Xanthon dion có liên quan hiển thị hoạt tính kháng nấm đầy hứa hẹn, đặc biệt nấm men Cryptococcus neoformans Candida albicans Hoạt tính kháng khuẩn chọn lọc a-mangostin vi khuẩn Gram dương cải thiện cách sửa đổi cấu trúc lưỡng tính a-mangostin Zou et al vào năm 2013 Một loạt dẫn xuất xanthon tổng hợp sửa đổi cation nhóm amylostin C3 C6 tự nhóm amydin với nhóm cation, tức nhóm amin pKa khác Các xanthon tương tự mang moieties với pKa cao thể đặc tính kháng khuẩn chống lại vi khuẩn Gram dương, hợp chất có giá trị pKa thấpmgiảm hoạt tính kháng khuẩn Hợp chất mạnh chuỗi carbon với nhóm amino dietyl vị trí C-3 C-6 xanthon cho thấy khơng có dấu hiệu kháng kháng chéo xét nghiệm phòng thí nghiệm Trên khung xanthon, số phân tử nhỏ nhắm mục tiêu màng tế bào hiệu với triển vọng chọn lọc màng thiết kế tổng hợp Khám phá ảnh hưởng nhóm isoprenyl chuỗi lipophilic lên hoạt tính kháng khuẩn, sáu hợp chất với nhóm isoprenyl khác C2 vị trí C8 lõi xanthon tổng hợp Điều tra vai trò cation acid amin cation hoạt động kháng khuẩn, số hợp chất tổng hợp cách sửa đổi lõi xanthon kỵ nước vị trí C3 C8 với cation axit amin [7] 8.3 Chống sốt rét Hydroxyxanthon coi tác nhân chống sốt rét với hoạt động chống ký sinh trùng Plasmodium kháng đa kháng thuốc Các hợp chất cho tác động đến hoạt động chúng tạo phức với heme ức chế hình thành hemozoin Trong năm 2002, Kelly cộng tổng hợp loạt 3,6-bis-ω -diethylaminoalkoxyxanthon cách gắn nhóm R mang đến nguyên tử cacbon chuỗi nguyên tử proton nitơ cải thiện mối tương tác heme thông qua tương tác ion với chuỗi bên propionat metalloporphyrin để kích hoạt thuốc tích tụ khơng bào thực phẩm ký sinh trùng Hợp chất có chuỗi bên cacbon với nhóm amino dietyl, tương ứng, vị trí C3 C6 lõi xanthon, cho thấy hoạt động đầy hứa hẹn với IC50 phạm vi nanomol chống lại chủng kháng chloroquin nhạy cảm đa kháng thuốc Plasmodium falciparum in vitro Năm 2007, Portela et al báo cáo tổng hợp hoạt tính sốt rét 9H-xanthon có chứa clo [2- (diethylamino) ethyl] nhóm amin vị trí Tất hợp chất chuỗi hoạt động chống lại chủng 3D27 Dd2 P falciparum Hợp chất mạnh chuỗi 6-chloro-1 - {[2 - (diethylamino) -etyl] amino} -9H-xanthen-9-on với nguyên tử chloro mặt amino [7] 8.4 Kháng cholinesterase 15 Một vấn đề nghiêm trọng nhóm tuổi tất giới bệnh Alzheimer (AD)rối loạn thối hóa Chiến lược điều trị chủ yếu AD việc sử dụng thuốc ức chế cholinesterase Dẫn xuất xanthon có khả ức chế acetylcholinesterase (AChE) tổng hợp b-amyloid sinh acetylcholinesterase Qin cộng sự, vào năm 2013 tổng hợp chất ức chế kép hai dạng enzym cholinesterase, ví dụ: AChE butyrylcholinesterase (BuChE), cách liên hợp xanthon với Mannich Một loạt dẫn xuất 1,3-dihydroxyxanthon tổng hợp đánh giá hoạt tính chống cholinesterase hai enzym Kết cho thấy hầu hết hợp chất thể hoạt động ức chế vừa phải đến tốt với IC50 giá trị nồng độ micromol so với acetylcholinesterase (AChE) butyrylcholinesterase (BuChE) Trong hợp chất với dietyl methyl cuối chuỗi bên vị trí xanthon thể hoạt động tối đa, hợp chất ((diethylamino) metyl) -1-hydroxy-3- (3 - methylbut-2-enyloxy) -9H-xanthen-9-một cho thấy hoạt động ức chế mạnh chống lại AChE hoạt động ức chế tốt chống lại BuChE Trong năm 2014, Qu et al xác định hợp chất xanthon với hoạt động ức chế AChE tốt thông qua sàng lọc dung lượng cao [7] 8.5 Chống co giật Marona cộng sự, năm 2008 tổng hợp loạt alkanolamin dẫn xuất amit xanthon đánh giá thuốc chống co giật chúng (MES) da pentylenetetrazole (scMet) gây co giật độc tính thần kinh (TOX) sử dụng thử nghiệm chuột chuột Các dẫn xuất aminoalkanolic 6-chloroxanthon cho thấy hoạt động đầy hứa hẹn dẫn xuất R(-) S- (+) -2-amino-1-propanol 6-chloro-2-methylxanthon hiển thị hoạt động tối đa Tiếp theo, Szkaradek et al báo cáo tổng hợp hoạt động chống co giật loạt dẫn xuất aminoalkanol 6-methoxy-hoặc 7- chloro-2-methylxanthon 6-methoxy-4-methylxanthon với ý định khám phá ảnh hưởng vị trí loại biến lên hoạt động chống co giật Các dẫn xuất xanthon thay 6-methoxy mang phần 2-aminobutan-1-ol vị trí thể hoạt động đầy hứa hẹn; đồng phân S mạnh so với đồng phân R hỗn hợp racemic Sau đó, để khám phá ảnh hưởng đa dạng piperizin với mối liên kết methylen khung xanthon, loạt dẫn xuất xanthon với piperazin moiety tổng hợp đánh giá hoạt tínhg chống co giật Hợp chất hứa hẹn cho hoạt tính chống co giật 6-methoxy-2 - {[4-benzyl) piperazin-1- yl] methyl} -9H-xanthen-9-một có thay vị trí C2 C6 xanthon [7] 8.6 Kháng HIV Vào năm 2012, Zhou et al thiết kế loạt hợp chất liên hợp tri-aryl với xanthen-9-on moiety để khám phá tương tác protein mục tiêu liên kết với vòng phẳng hợp chất Các dẫn xuất 1R, 2R-dicamphanoyl-3.3-dimethyldihydropyrano- [2,3-c] xanthen (1H) -on (DCX) tổng hợp đánh giá chống lại chủng HIV chủng kháng thuốc Bộ ba Hợp chất DCX cho thấy hoạt động hứa hẹn chống lại hai chủng HIV với EC50 phạm vi micromol Cấu trúc nghiên cứu mối quan hệ hoạt động hợp chất báo cáo tiết lộ hệ thống liên hợp mở rộng xương pyranoxanthon cho phép tương tác phân tử DCX nhỏ bên túi xây dựng virus, dẫn đến cải thiện hoạt động chống HIV chọn lọc Hơn nữa, để xác định chức kép chống HIV tác nhân hóa trị, dicamphanoyl- 16 dihydropyranochromon (DCP) dẫn xuất dicamphanoyl-dihydropyranoxanthon (DCX) đánh giá hoạt động đảo ngược tính kháng đa kháng (MDR) dòng tế bào ung thư biểu mức P-glycoprotein (P-gp) Các dẫn xuất DCX cho thấy hoạt động đầy hứa hẹn ức chế kép chép HIV phản ứng hóa học qua trung gian P-gp coi liệu pháp phối hợp khắc phục tình trạng kháng thuốc liên quan đến P-gp điều trị AIDS [7] 8.7 Chống oxy hóa Santos cộng sự, năm 2010 tổng hợp 2,3- dẫn xuất diarylxanthon đánh giá hoạt động thu dọn gốc tự docua3 chúng bao gồm superoxide, Hydrogen peroxide (H2O2), oxy đơn (1O2), peroxyradical (ROO-), Và axit hypochlorous (HOCl) nitơ (RNS), bao gồm nitric oxid (NO) anoxynitrit anion (ONOO-) 2,3-diarylxanthon cho thấy ROS RNS đầy hứa hẹn IC50 phạm vi nanomol đến micromol Xanthon với hai vòng catechol chất thu dọn gốc tự mạnh tất thử nghiệm ROS RNS [7] 8.8 Kháng viêm Yen cộng sự, vào năm 2012 tổng hợp cấu trúc dẫn xuất prenyl pyrano liên quan đến 1,3,6-trihydroxy-9H-xanthen-9-on, khung axit gambogic (GA) Chất đánh giá hoạt tính chống viêm hệ anion superoxid elastase giải phóng bạch cầu trung tính người để đáp ứng với fMLP/CB hiệu ứng độc tế bào in vitro bốn dòng tế bào ung thư người Tuyến tính 3,3-dimethylpyranoxanthon cho thấy hiệu lực đáng kể hai xét nghiệm chống viêm, góc 3-metyl- 3-prenylpyranoxanthon mạnh xét nghiệm elastase [7] 8.9 Các tác dụng dược lý khác Ngoài tác dụng kể xanthon dẫn xuất thể nhiều tác dụng khác dang nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng như: Tác động tim mạch, ức chế glucosidase, ức chế topoisomerase, ức chế protein kinase C, ức chế aromatase, ức chế P-glycoprotein đường ruột, ức chế miRNA, xanthon acyl-CoA: chất ức chế cholesterol acyltransferase, ức chế oxidase xanthin [7] IX KẾT LUẬN Xanthon dẫn xuất nhóm sản phẩm quan trọng tự nhiên cấu trúc đặc trưng chúng tương tác với loại mục tiêu khác Trong năm gần đây, nhà hóa học sản phẩm tự nhiên trở nên quan tâm để tìm nguồn xanthon nhiều hoạt động sinh học chúng Điều nhận thức có nhóm lớn, phần lớn nấm (nấm endophytic) chưa khám phá sống bên thực vật bậc cao sinh vật biển Gần đây, nguồn khác phát từ dầu thơ ngồi khơi Na Uy, xanthon nonoxygenated tạo sản phẩm digenetic hình thành q trình oxy hóa xanthen hồ có nguồn gốc từ trình tổng hợp từ tiền chất thơm cần nghiên cứu thêm [2] 17 Mặc dù sản phẩm tự nhiên với nguồn gốc hợp chất sinh học quan trọng ban đầu Hóa dược, đường tổng hợp enzym tham gia, điều kiện đa dạng cấu trúc chúng Do đó, điều quan trọng xây dựng cấu trúc hóa học tổng hợp thay đổi phân tử sử dụng sản phẩm tự nhiên làm mơ hình Đối với dẫn xuất xanthon, hai hướng quan tâm Điều đạt thơng qua tnghiên cứu thuốc cách tính tốn phương pháp và/ sàng lọc Mặt khác, hiểu biết hoạt động sinh học xanthon cuối thập kỷ, đặc biệt lĩnh vực ung thư, cung cấp công cụ quan trọng để phát triển thuốc Hy vọng xuất dẫn xuất xanthon tạo thành vật liệu khởi đầu tuyệt vời có tiềm phát triển đến giai đoạn loại thuốc hiệu tương lai gần [5] TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT [1] Trần Hùng (2014), Bài giảng hợp chất phenol đơn giản TIẾNG ANH [2] Hesham R El-Seedi (2009), Naturally Occurring Xanthones; Latest Investigations: Isolation, Structure Elucidation and Chemosystematic Significance, Current Medicinal Chemistry, vol 16 No [3] Isnatin Miladiyah (2018), Biological activity, quantitative structure–activity relationship analysis, and molecular docking of xanthone derivatives as anticancer drugs, Drug Design, Development and Terapy, vol 12 pp 149-158 [4] J S Negi (2013), Naturally Occurring Xanthones: Chemistry and Biology, Journal of Applied Chemistry [5] M.M.M Pinto (2005), Xanthone Derivatives: New Insights in Biological Activities, Current Medicinal Chemistry, vol 12, pp 2517-2538 [6] Michal R Odrowaz-Sypniewski (2009), Xanthone in synthesis: a reactivity profile via directed lithiation of its dimethyl ketal, etrahedron Letters 50, pp 5981-5983 [7] Shagufta, Irshad Ahmad (2016), Recent insight into the biological activities of synthetic xanthone derivatives, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 116, pp 267-280  ... thực vật bậc caovà nấm Roberts công bố vào năm 1961 Dean năm 1963 Gottlieb đề cập đến phân lập 60 xanthon từ thực vật bậc cao từ nấm, Carpenter cs liệt kê 82 xanthon từ thực vật bậc cao Gunasekera... Hypericum canariensis [4] 3.2.5 Bisxanthon Cho đến tổng số 12 bisxanthon, từ tực vật bậc cao, từ địa y, từ nấm báo cáo Bao gồm jacarelhyperol A B, từ phần mặt đất Hypericum japonicum dimeric xanthon,... lượng lớn xanthon phân lập từ số họ thực vật bậc cao, từ nấm địa y Vì tính đối xứng hạt nhân xanthon nguồn gốc sinh học hỗn hợp thực vật bậc cao, nguyên tử cacbon thường đánh số theo quy ước