Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất 2 (quinolin 2 yl) 1,3 tropolon

Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo hoạt tính sinh học số dẫn xuất 2-(quinolin-2-yl)1,3-tropolon Tổng quan 10 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU THUỘC LĨNH VỰC CỦA ĐỀ TÀI Ở TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 10.1 Ngoài nước (phân tích, đánh giá tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực đề tài giới, liệt kê danh mục công trình nghiên cứu, tài liệu có liên quan đến đề tài trích dẫn đánh giá tổng quan) Tổng quan chung tropolon Tropon tropolon nhà hoá học hữu biết đến từ thập kỉ 40 kỉ 20 Chúng tồn tự nhiên chủ yếu dạng ancaloit (troponoit, tropolonoit) có thực vật, nấm, v.v Đa số hợp chất thể hoạt tính sinh học quí giá sử dụng làm thành phần số loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [1-3] Trong số Colchicin chiết xuất từ hoa Colchium autumnale (mọc vùng núi Uran, Krưm thuộc Nga) sử dụng để chữa bệnh viêm khớp Hiện sử dụng làm thuốc chữa bệnh gout cấp tính, bệnh viêm gan C [4,5] Ngoài ra, colchicin sử dụng bệnh da actinic keratoses, bệnh vẩy nến Chính vậy, từ thập niên 60-70 đến nhiều công trình nghiên cứu cấu trúc hoạt tính sinh học hợp chất hữu có chứa hệ tropolon đăng tải tạp chí quốc tế uy tín [6,7, 19-22] Dưới số ví dụ hợp chất có chứa hệ tropon tropolon biết Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Một số dẫn xuất quan trọng tropolon Gần đây, số nghiên cứu khẳng định số phức bạc (I), nhôm (III) coban (II) với 4– isopropyltropolon có khả kháng khuẩn tốt [8] Hinokitiol (β-thujaplicin) tropolon tự nhiên có tùng bách có khả chống ung thư thiếu máu cục Nhóm nhà khoa học Hy lạp Maria Koufaki, Elissavet Theodorou Institute of Organic and Pharmaceutical Chemistry Athens tổng hợp nghiên cứu khả bảo vệ thần kinh số dẫn xuất βThujaplicin (4-isopropyl-1,2-tropolon) có kết luận có dẫn xuất piperazin β-Thujaplicin có khả bảo vệ tế bào thần kinh khỏi oxi hóa stress gây [9] Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Cấu trúc β-Thujaplicin Ngoài tropolon có tác dụng ức chế mạnh mẽ tới tăng trưởng thực vật, có tác dụng ức chế chống bệnh viêm gan C [5] có hoạt tính kháng khuẩn côn trùng, kháng virus, kháng nấm Chúng biết sử dụng rộng rãi nông nghiệp, sản phẩm lâm sàng, mỹ phẩm lĩnh vực khác[10] Một số nghiên cứu tổng hợp 1,2-tropolon Phương pháp để điều chế 1,2-tropolon xây dựng tảng biến đổi từ Xycloheptan-1,2đion[11] Xycloheptan-1,2-đion thu từ phản ứng oxi hoá Xycloheptanon SeO Brôm hoá Brôm [12] N-Bromsucsinimid[13] sau thực phản ứng tách HBr điều kiện có chất xúc tác nhiệt độ cao hay có mặt bazơ tạo 1,2-tropolon Phản ứng áp dụng số dẫn xuất khác 1,2-tropolon giai đoạn brôm hoá giai đoạn đêhiđrobrom hoá xảy với hiệu xuất thấp hiệu xuất tổng thể thấp Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Một phương pháp thường gặp tài liệu tổng hợp tropolon tạo hệ bixyclo (Norkadien) sau thực phản ứng mở vòng Ví dụ như: phản ứng 3,4,5,6-tetraclo1,2-benzoquinon (o-cloranil) với axeton tạo 7-axetyl-3,4,5-triclo-1,2-tropolon[14] Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Nhưng sau số tác giả khác [15] dùng phương pháp phổ công hưởng từ hạt nhân hai chiều kết phản ứng tạo thành 1,3-tropolon 1,2-tropolon Cơ chế hình thành 1,3-tropolon theo sơ đồ đây: Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Cách không lâu số nhà khoa học đưa phương pháp tổng thể dùng để tổng hợp 4-nitryl1,2-tropolon theo sơ đồ từ dẫn xuất phuran Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Một số nghiên cứu phương pháp tổng hợp 1,3-tropolon Năm 1954 số nhà khoa học lần thu 1,3-tropolon trạng thái picrat với hiệu suất vô nhỏ từ phản ứng đê-cacbosi axit 3,5-dimetixihepta-1,3,5-trien[21] Sau xuất nhiều phương pháp tổng hợp số dẫn xuất 1,3-tropolon Một phương pháp bật bắt nguồn từ 3,4,5-trimetoxi-axit-benzoic trải qua nhiều giai đoạn thu 1,3-tropolon [16] theo sơ đồ đây: Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Cũng tác giả đặt móng phản ứng mở vòng từ hệ thống bi-Xyclo để tạo a dẫn xuất 1,3-tropolon với hiệu suất cao (theo sơ đồ 16) Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Cách không lâu số tác giả [17] đưa phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3-tropolon qua giai đoạn thu 2-alkoxi-1,3-tropolon với hiệu xuất từ 20-37% 2-alkylphuran theo sơ đồ đây: Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Tổng quan chung quinolin Quinolin biết đến từ năm 1834 Runge tách từ nhựa than đá Từ đến nay, hoá học hợp chất chứa vòng quinolin phát triển mạnh đem lại nhiều kết đáng quan tâm, đặc biệt hoá dược Các nghiên cứu tổng hợp khung quinolin tổng hợp thành sách tham khảo tiếng Việt tiếng nước Quinolin khung số ancaloit có hoạt tính sinh học cao Quinin (tách từ hao làm thuốc chống sốt rét), Sopcain (làm thuốc gây mê), plasmoxin acrikhin (đều làm thuốc chống sốt rét hiệu quả), saquinavir (thuốc điều trị HIV) Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Do hợp chất chứa hệ quinolin thể hoạt tính sinh học đa dạng vậy, nên từ lâu hệ dị vòng quinolin nhiều nhà khoa học quan tâm có nhiều phương pháp tổng hợp công bố Những phương pháp tổng hợp hệ quinolin hiệu bắt nguồn từ chất đầu dẫn xuất anilin Sau số phương pháp thông dụng tiêu biểu Tổng hợp Skraup tổng hợp Doebner-von Miller (bằng phản ứng amin thơm với cacbonyl không no) Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Tổng hợp Combes (bằng phản ứng amin thơm với hợp chất 1,3-đicacbonyl) Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Phản ứng ngưng tụ đóng vòng xảy đun nóng hỗn hợp arylamin hợp chất 1,3đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Tổng hợp Friedlander (bằng phản ứng o-axylanilin hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen) Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Hợp chất cacbonyl anđehit xeton ( R = H, ankyl, aryl, …) xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3, CN, CONHCH3, …) Nhóm o-axyl anilin fomyl, axetyl, aroyl, … Tổng hợp Pfitzinger (Đi từ isatin hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen) Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất axit quinolin-4-cacboxylic có nhóm vòng benzen tổng hợp với mục đích chuyển hoá thành hợp chất giống quinin mặt cấu tạo để thực mục đích nghiên cứu dược học hoá dược Dựa vào phương pháp nhiều nhà Khoa học nước tổng hợp nhiều dẫn xuất quinolin Tuy nhiên, dẫn xuất tropolon chúng phải tới năm 2003 Komissarov V N [18] cộng tìm phương pháp tổng hợp phản ứng ngưng tụ không dung môi với xúc tác axít nhiệt độ 160-170 o C theo sơ đồ sau: Hình vẽ file thuyết minh đính kèm R = Cl, H; R1 = NO2, H; R2 = CH3, H; R3 = CH3, H; R4 = CH3, H; Nhưng nhiệt độ cao, sản phẩm bị phân hủy phần nên hiệu xuất thu không cao (9-16%) Sau số công trình khoa học tiêu biểu tác giả nước [1] Banwell M G New Methods for the Synthesis of Troponoid Compounds // Aust J Chem 1991, Vol 44 P 1–36 [2] Banwell M G., Corbett M., Mackay M F., Richards S L cis-Dihydrocatechols as Precursors to Highly Oxygenated Troponoids: A Fully Regiocontrolled Synthesis of 3,4-Dimethoxy-α-tropolone // J Chem Soc., Perkin Trans 1992 Vol 11 P 1329–1334 [3] Pietra F Seven-Membered Conjugated Carbo- and Heterocyclic Compounds and Their Homoconjugated and Metal Complexes Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity // Chem Rev 1973 Vol 73 P 293–364 [4] Evans D A., Hart D J., Koelsch P M A new approach to the synthesis of tropolones: syntheses of colchicine and β-dolabrin // J Am Chem Soc 1978, P 4593-4594 [5] M Saniewski, A Saniewska, S Kanlayanarat/ biological activities of tropolone and hinokitiol: the tools in plant physiology and their practical use// ISHS Acta Horticulturae 755 [6] Ozdemir O, Calisaneller T, Sonmez E, Kiyici H, Caner H, Altinors N/ Topical use of colchicine to prevent spinal epidural fibrosis in rats/ World J Gastroenterol 2010 Jun 21;16(23):2889-94 [7] Tsmburlin-thumin I., Crozet M P., Barriere J.-C Synthesis and biological evaluation of O-alkylated tropolones and related α-ketohydroxy derivatives as ribonucleotide reductase inhibitors // Eur J Med Chem 2001 Vol 36 № P 561-568 [8] Nomiya K, Yoshizawa A, Tsukagoshi K, Kasuga NC, Hirakawa S, Watanabe J./ Synthesis and structural characterization of silver(I), aluminium(III) and cobalt(II) complexes with 4isopropyltropolone (hinokitiol) showing noteworthy biological activities Action of silver(I)-oxygen bonding complexes on the antimicrobial activities/ J Inorg Biochem 2004 Jan;98(1):46-60 [9] Maria Koufaki, Elissavet Theodorou, Xanthippi Alexi, Faidra Nikoloudaki and Michael N Alexis Synthesis of tropolone derivatives and evaluation of their in vitro neuroprotective activity European Journal of Medicinal Chemistry V 45, Iss 3, March 2010, P 1107-1112 [10] M Saniewski, A Saniewska, S Kanlayanarat/ biological activities of tropolone and hinokitiol: the tools in plant physiology and their practical use// ISHS Acta Horticulturae 755 [11] Cook J W., Gibb A R., Raphael R A., and Somervill A R Synthesis of tropolone // Chem and Ind 1950 Р 427 [12] Cook J W., Gibb A R., Raphael R A and Somerville A R Tropolones Part I The preparation and general characteristics of tropolone // J Chem Soc 1951 P 503-512 [13] Nozoe T., Seto S., Matsumura T., Murase Y The synthesis of azulene derivatives from tropoids // Chem Soc Japan 1962 Vol 35 Р 1179-1188 [14] Schenck G O., Brahler B Trichlor-acetyl-tropolon durch Ringerweiterung aus Tetrachlor-ochinon und Aceton // Angew Chem 1956 Vol 68 № P 247-248 [15] Kogler H., Fehlhaber H.-W., Leube K., Durckheimer W 2-Acetyl-4,5,6-trichlor-1,3-tropolon durch Ringerweiterung von Tetrachlor-o-benzochinon mit Aceton // Chem Ber 1989 Vol 122 P 22052207 [16] Chapman J L and Fitton P A General Synthesis of the Troponoid System Based on Solvolysis of 1,4-Dihydrobenzyl Tosylates // J Am Chem Soc 1963 Vol 85 P 41-47 [17] Zinser H., Henkel S and Föhlish B A Novel Synthesis of 2-Alkoxy-3-hydroxytropones and 2,7Dihydroxytropones from Dialkoxy-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-ones // Eur J Org Chem 2004 Vol P 1344-1356 [18] V N Komissarov, Duong Nghia Bang, V I Minkin, S M Aldoshin, V V Tkachev and G.V Shilov Synthesis and structural characterization of novel β-tropolone derivatives Mendeleev Commun 2003 Vol 13, p 219-221 [19] Tomita K., Hoshino Y., Nakakita Y., Umezewa S., Miyaki T., Oki T., Kawaguchi H J BMY-28438 (3,7-dihydroxytropolone), a new antitumor antibiotic active against B16 melanoma II Taxonomy of producing organism // Antibiot 1989 Vol 42 P 317–321 [20] Minkin V I., Komissarov V N and Sayapin Yu A Synthesis of β-tropolone and fused heterocycles by acid-catalyzed and photoreactions of o-quinones with quinolines and benzimidazoles Arkivok 2006 vii P 439-451 [21] Anna M Boguszewska-Chachulska, Mariusz Krawczyk, Andżelika Najda, Katarzyna Kopańska, Anna Stankiewicz-Drogoń, Włodzimierz Zagórski-Ostoja and Maria Bretner Searching for a new antiHCV therapy: Synthesis and properties of tropolone derivatives Biochemical and Biophysical Research Communications V 341, Iss 2, 10 March 2006, P 641-647 [22] Andżelika Najda-Bernatowicz, Mariusz Krawczyk, Anna Stankiewicz-Drogoń Maria Bretner and Anna M Boguszewska-Chachulska Studies on the anti-hepatitis C virus activity of newly synthesized tropolone derivatives: Identification of NS3 helicase inhibitors that specifically inhibit subgenomic HCV replication Bioorganic & Medicinal Chemistry V 18, Iss 14, 15 July 2010, P 5129-5136 10.2 Trong nước (phân tích, đánh giá tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực đề tài Việt Nam, liệt kê danh mục công trình nghiên cứu, tài liệu có liên quan đến đề tài trích dẫn đánh giá tổng quan) Việc nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học nhà hoá học nước bắt đầu nghiên cứu từ lâu Trong thời gian gần họ trọng nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất hợp chất dị vòng chứa nitơ, đặc biệt quinolin Trong số có nhiều giáo sư có uy tín làng hoá học hữu nước ta GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo, GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu, GS TSKH Ngô Thị Thuận, GS TS Nguyễn Văn Tuyến,v.v Năm 2000, GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu nhóm nghiên cứu Khoa Hóa học trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội tổng hợp số fomazan chứa dị vòng quinolin chứng minh nhiều tính chất lý thú hợp chất Năm 2001, GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo nhóm nghiên cứu nghiên cứu tổng hợp số 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl-quinolin-2-on, ông nghiên cứu cấu trúc hoạt tính sinh học số hợp chất tiêu biểu đóng góp nhiều kết lý thú Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Kết cho biết, đa số dẫn xuất quinolin tương tự flavon có hoạt tính kháng khuẩn cao nhiều nồng độ khác chủng loại khuẩn Escherichia coli, Pseudomonas roginorz (trực khuẩn mủ xanh) staphylococcus aureus [2] Sau đó, nhóm nghiên cứu GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo tổng hợp thêm nhiều dẫn xuất quinolon-2, hidroquinon đặc biệt số dẫn xuất cảu 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl-quinolin2-on [3,4,5] Trong năm gần nhóm nghiên cứu TS Dương Nghĩa Bang Khoa Hóa học, Trường ĐH Khoa học – ĐH Thái Nguyên kết hợp với nhóm nghiên cứu GS TS Nguyễn Văn Tuyến Viện Hóa học, Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam nhóm nghiên cứu Viện sĩ Viện hàn lâm Khoa học Nga Minkin Vladimir Isaakovich Viện Hóa lý Hóa hữu cơ, Đại học Nam liên bang Nga tìm kết ban đầu dẫn xuất quinolin số hợp chất chứa đồng thời hệ quinolin tropolon đáng ý đặc biệt cấu trúc hoạt tính kháng tế bào ung thư chúng Đó dấu hiệu khả quan cho công tác phát triển nghiên cứu lĩnh vực nhà khoa học nước [6,7,8] Một số công trình nghiên cứu tiêu biểu nhóm nghiên cứu nước lĩnh vực này: [1] Nguyễn Đình Triệu, Đoàn Duy Tiên Tổng hợp xác định cấu trúc số fomazan chứa dị vòng quinolin Tạp chí Hóa học (2000) № 4, Tr 35-38, Hà nội [2] Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Đông Tổng hợp chuyển hoá hợp chất tương tự khancon có chứa vòng inđol X Tổng hợp chuyển hoá số xeton α,β- không no có chứa vòng inđol quinolin Tạp chí Hoá học (2001) T 39, № 2, tr.50-54 [3] Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Tạ Văn Thạo Tổng hợp chuyển hoá hợp chất tương tự khancon có chứa vòng inđol XVI Tổng hợp số xeton - a,b - không no từ dẫn xuất quinolon-2 Tạp chí hoá học, 2005, T.43, số 4, tr.424- 427 [4] Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị Thảo Nghiên cứu tổng hợp số xeton a,b-không no từ dẫn xuất hiđroquinon resoxinol Tạp chí Hóa học (2006), T.44, số 4, tr.440-444 [5] Nguyễn Minh Thảo, Trần Anh Tuấn, 2006 Tổng hợp chuyển hóa 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenylquinolin-2-on Tạp chí Khoa học ĐHQG Hà nội – KHTN CN, Tập XXII, số 3A-PT, tr.169-173 (2006) [6] Dương Nghĩa Bang, Nguyễn Đăng Đức, Hoàng Lâm, Yu A Sayapin, V N Komissarov, V.N Minkin Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất quinolin từ 3-clo-2-metylanilin Tạp chí KH CN Đại học Thái Nguyên (2014) T 128, Số 14, Tr 61-64 [7] Dương Nghĩa Bang, Nguyễn Văn Tuyến, Phạm Thế Chính, Phạm Văn Thỉnh, Lương Thị Hồng Vân, Yu A Sayapin, V N Komissarov, V.I Minkin Nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất quinolin βtropolon từ 3-clo-2-metylanilin Tạp chí hóa học (2014), Số 6A, tập 52, tr 23-27 [8] Duong Nghia Bang, Yurii A Sayapin, Hoang Lam, Nguyen Dang Duc, Vitaly N Komissarov Synthesis and cytotoxic activity of [benzo[2,3][1,4]oxazepino[7,6,5-de]quinolyl]-1,3tropolones Chemistry of Heterocyclic Compounds, (SCI), 2015, V 51, № 3, p 291-294 Tính cấp thiết Cùng với phát triển mạnh mẽ công nghiệp ô nhiễm thêm trầm trọng môi trường sống, ô nhiễm không khí, nguồn thức ăn, áp lực công việc, v.v Cho nên người giới luôn phải đối mặt với bệnh nguy hiểm phức tạp ung thư, dịch cúm, AIDS, đặc biệt bệnh tâm lí xã hội Stress, tâm thần, v.v Việc nghiên cứu tìm loại thuốc để đối phó với bệnh vấn đề cấp thiết không riêng với nước ta mà vấn đề chung nhân loại Như biết, hợp chất hữu có chứa hệ quinolin, tropolon thường thể có hoạt tính sinh học đa dạng Nhiều hợp chất sử dụng làm thành phần số loại thuốc lưu hành thị trường Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin acrikhin (thuốc chống sốt rét ), Colsamin (thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút), Saquinavir chất ức chế virut HIV hiệu Những công trình Zhe-Shan Quan, Rui-Hua Guo, Hitomi Suzuki, Maria Koufaki, Minkin V.I, Redington R.L Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu, Đặng Như Tại, Nguyễn Văn Tuyến, Dương Nghĩa Bang v.v năm gần cho thấy nhiều nhà hóa học nước giới tập trung nghiên cứu lĩnh vực Dưới số hợp chất kể sử dụng thành phần thuốc thị trường nay: Hình vẽ file thuyết minh đính kèm Các công trình nghiên cứu trước nước giới chủ yếu tập trung nghiên cứu dẫn xuất riêng biệt quinolin tropolon đưa nhiều kết lí thú cấu trúc lẫn hoạt tính sinh học Tuy nhiên, có công trình tập trung nghiên cứu tổng hợp hợp chất có chứa đồng thời hệ tropolon quinolin Qua nghiên cứu sơ bộ, nhóm tác giả phát hợp chất có cấu trúc hấp dẫn hình thành liên kết hidro nội phân tử bền vững đưa pic phổ 1H NMR nguyên tử hidro nhóm OH hệ tropolon lên vùng 17-19 ppm Đây tượng lí thú phát khoa học Không vậy, số hợp chất có hoạt tính sinh học đáng lưu ý, đặc biệt khả ức chế phát triển số dòng tế bào ung thư tế bào ung thư biểu mô KB, ung thư ganHep-G2, ung thư phổi LU ung thư vú MCF-7 Chính vậy, việc thực đề tài thể tính cấp thiết có ý nghĩa quan trọng mặt khoa học thực tiễn Mục tiêu Mục tiêu đề tài tổng hợp số dẫn xuất quinolin 1,3-tropolon từ chất đầu dự kiến số dẫn xuất anilin 3-clo-2-metyl anilin, 4-clo-2-metyl anilin, o-toluidin số dẫn xuất khác 1,2-benzoquinon Nghiên cứu xác định cấu trúc chúng phương pháp phổ đại NMR, MS X-ray Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào in vitro số dòng tế bào ung thư người Nội dung Nội dung 1: Nghiên cứu tổng quan (3 tháng) Chuyên đề 1: - Nghiên cứu tài liệu viết xong phần tổng quan đề tài - Thăm dò nghiên cứu tổng hợp chất ban đầu Nội dung 2: Tổng hợp chất đầu dẫn xuất 4-clo-2-metylquinolin (3 tháng) Chuyên đề 2: - Từ số dẫn xuất anilin (dự kiến khoảng 3-4 dẫn xuất anilin ban đầu 3-clo-2metyl anilin, 4-clo-2-metyl anilin, 4-brom-2-metyl anilin, 4-flo-2-metyl anilin), tổng hợp 4-clo-2metylquinolin tương ứng Nội dung 3: Tổng hợp chất đầu dẫn xuất 5-nitro-4-clo-2-metylquinolin (2 tháng) Chuyên đề 3: Từ hợp chất 4-clo-2-metyl quinolin tổng hợp chuyên đề 2, thực phản ứng nitro hóa vị trí số tạo dẫn xuất tương ứng 5-nitro - 4-clo-2-metyl quinolin Nội dung 4: Tổng hợp chất đầu dẫn xuất 1,2-benzoquinon (2 tháng) Chuyên đề 4: Từ Catechol thực phản ứng ankyl hóa tạo 3,5-đi(iso-propyl)Catechol, 3,5đi(tert-butyl)Catechol Chuyên đề 5: Từ 3,5-đi(iso-propyl)Catechol, 3,5-đi(tert-butyl)Catechol thu được, thực phản ứng oxi hóa để tổng hợp 3,5-đi(iso-propyl)-1,2-benzoquinon, 3,5-đi(tert-butyl) -1,2-benzoquinon Nội dung 5: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc hoạt tính sinh học số 5,7-đi(tert-butyl)-1,3tropolon (3 tháng) Chuyên đề 6: Tổng hợp số dẫn xuất quinolin 5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon, phân tích xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phổ đại Chuyên đề 7: Nghiên cứu hoạt tính sinh học chúng lấy kết đăng báo Nội dung 6: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc hoạt tính sinh học số 5,7-đi(iso-propyl)-1,3tropolon (3 tháng) Chuyên đề 8: Tổng hợp số dẫn xuất quinolin 5,7-đi(iso-propyl)-1,3-tropolon, phân tích xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phổ đại Chuyên đề 9: Nghiên cứu hoạt tính sinh học chúng lấy kết đăng báo Nội dung 7: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc hoạt tính sinh học số 5,6,7-triclo-1,3-tropolon (3 tháng) Chuyên đề 10: Tổng hợp dẫn xuất quinolin 5,6,7-triclo-1,3-tropolon, phân tích xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phổ đại Chuyên đề 11: Nghiên cứu hoạt tính sinh học chúng lấy kết đăng báo Nội dung 8: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc hoạt tính sinh học số 4,5,6,7-tetraclo-1,3tropolon (3 tháng) Chuyên đề 12: Tổng hợp dẫn xuất quinolin 4,5,6,7-tetraclo-1,3-tropolon, phân tích xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phổ đại Chuyên đề 13: Nghiên cứu hoạt tính sinh học chúng lấy kết đăng báo Nội dung 9: (1 tháng) Chuyên đề 14: Nghiên cứu thử nghiệm, chuyển hóa số dẫn xuất quinolin 1,3-tropolon thành dẫn xuất quinolin 3-clotropon 3-aminotropon, phân tích xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phổ đại Thử hoạt tính sinh học chúng để định hướng cho nghiên cứu Nội dung 10: Tổng hợp kết quả, viết báo cáo tổng kết đề tài, nghiệm thu đề tài (2 tháng) Chuyên đề 15: Viết báo cáo tổng kết đề tài PP nghiên cứu - Tìm kiếm, thu thập tài liệu tham khảo từ tạp chí chuyên ngành nước quốc tế qua nguồn thư viện, đối tác nước ngoài, mạng internet - Nghiên cứu thực phản ứng tổng hợp chuyển hoá dẫn xuất quinolin dựa phương pháp phản ứng hữu biết có vận dụng sáng tạo cụ thể vào quinolin nghiên cứu - Nghiên cứu thực phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-(quinolin-2-yl)-1,3-tropolon dựa phương pháp tổng hợp tropolon biết, vận dụng sáng tạo vào trường hợp cụ thể đề tài tổng hợp dẫn xuất quinolin chúng - Sử dụng phương pháp tổng hợp hữu truyền thống thực phản ứng tổng hợp Sử dụng phương pháp sắc kí mỏng để kiểm tra suốt trình tiến hành phản ứng - Sử dụng phương pháp truyền thống chiết, chưng cất, kết tinh lại, kết hợp với phương pháp đại sử dụng loại sắc kí để tách tinh chế sản phẩm - Sử dụng phương pháp phổ đại phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, phổ khối lượng MS, phổ X-ray để nghiên cứu cấu trúc hợp chất chất tổng hợp - Sử dụng phương pháp MTT test để nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào in vitro số hợp chất tiêu biểu dòng tế bào ung thư người cung cấp từ sưu tập giống chuẩn Hoa Kỳ (American Type Culture Collection – ATCC) như: Tế bào ung thư biểu mô KB (Human epidermic carcinoma), ung thư gan Hep-G2 (Hepatocellular carcinoma), ung thư phổi LU (Human lung carcinoma) ung thư vú MCF-7 (Human breast carcinoma) Thực Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam - Sử dụng kết thu được, phân tích trường hợp đưa kết luận kết nghiên cứu Hiệu KTXH Giáo dục đào tạo: - Nâng cao lực nghiên cứu cho nhóm nghiên cứu đề tài - Phục vụ công tác đào tạo đại học sau đại học ĐH Thái Nguyên, kết đề tài tài liệu tham khảo tốt cho sinh viên, học viên cao học, nghiên cứu sinh cán giảng dạy ngành Hóa Đại học Thái Nguyên - Tăng cường hợp tác nghiên cứu khoa học cán Đại học Thái Nguyên với sở khác nước Kinh tế - xã hội: - Kết đề tài góp phần nâng cao số lượng hợp chất có hoạt tính sinh học cao, làm tăng lụa chọn đối tượng giảm đáng kể kinh phí việc nghiên cứu sản xuất loại thuốc Góp phần vào trình tìm chủng thuốc phục vụ nhân dân ĐV sử dụng - Kết đề tài công bố báo khoa học tạp chí nước quốc tế báo cáo khoa học hội nghị khoa học cấp quốc gia quốc tế - Được nộp thư viện làm tài liệu tham khảo phục vụ giảng dạy học tập đại học sau đại học chuyên ngành hoá hữu cơ, hợp chất thiên nhiên, Hóa dược, v.v Đại học Thái Nguyên - Là tài liệu tham khảo cho cán làm công tác nghiên cứu hoá học, hóa dược, đặc biệt công ty dược nghiên cứu làm tư liệu phát triển loại thuốc  ... 7: Nghiên cứu hoạt tính sinh học chúng lấy kết đăng báo Nội dung 6: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc hoạt tính sinh học số 5,7-đi(iso-propyl)-1, 3tropolon (3 tháng) Chuyên đề 8: Tổng hợp số dẫn xuất. .. Nghiên cứu hoạt tính sinh học chúng lấy kết đăng báo Nội dung 8: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc hoạt tính sinh học số 4,5,6,7-tetraclo-1, 3tropolon (3 tháng) Chuyên đề 12: Tổng hợp dẫn xuất quinolin... 5,7-đi(iso-propyl) -1,3- tropolon, phân tích xác định cấu trúc sản phẩm phương pháp phổ đại Chuyên đề 9: Nghiên cứu hoạt tính sinh học chúng lấy kết đăng báo Nội dung 7: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc hoạt tính