C12-DI_TRUYEN_UNG_THU

Chương 13 Di truyền học ung thư Khoảng phần tư trường hợp tử vong ung thư Tần suất nhiều loại ung thư tăng lên tỷ lệ người già dân số ngày tăng Nguyên nhân ung thư bao gồm yếu tố môi trường di truyền Những tiến đáng kể sinh học phân tử di truyền làm sáng tỏ trình hình thành ung thư mức phân tử tế bào, hiểu biết đóng vai trị quan trọng việc kiểm sốt, dự phịng điều trị ung thư I Ngun nhân ung thư Tế bào thể "lập chương trình" để phát triển, biệt hóa, chết đáp ứng với hệ thống phức tạp tín hiệu hóa sinh Ung thư xuất có dịng tế bào khỏi phát triển theo chương trình lập sẵn trở nên có khả sinh sản cách không hợp lý Nguyên nhân di truyền Các biến đổi di truyền hệ thống điều hòa tế bào sở trình phát sinh ung thư Hầu hết biến cố di truyền gây ung thư xảy suốt đời người, tổ chức sinh dưỡng họ Tần suất biến cố bị thay đổi phơi nhiễm với chất gây ung thư tạo nên mối liên kết với chất gây ung thư môi trường Tuy nhiên, đột biến xảy tế bào sinh dưỡng nên chúng không truyền lại cho hệ sau Các đột biến gây ung thư xảy tế bào sinh dục truyền từ hệ sang hệ khác, tạo nên gia đình có tần suất ung thư cao Ở gia đình này, thừa hưởng alelle đột biến dường đủ ý nghĩa để gây nên dạng ung thư đặc hiệu, Ví dụ ung thư nguyên bào võng mạc trẻ em (retinoblastoma), 90% số người mang gen đột biến tương ứng có khả bị ung thư Nguyên nhân môi trường Người ta xác định nhiều tác nhân môi trường có khả gây ung thư, việc hút thuốc gây ung thư phổi loại ung thư khác Vai trò tác nhân khác ung thư đặc trưng ghi nhận bụi uranium gây ung thư phổi thợ mỏ, phơi nhiễm với amiăng (asbestos) gây ung thư phổi ung thư trung biểu mơ Có nhiều loại ung thư xuất với tần suất khác quần thể khác Ung thư vú gặp nhiều phụ nữ Bắc Âu Mỹ lại gặp nước phát triển Ung thư đại tràng gặp người Nhật sống Nhật lại chiếm hàng thứ hai số ung thư người Nhật sống Hoa Kỳ Thực tế cho thấy yếu tố mơi trường đóng vai trò quan trọng việc gây ung thư Tuy nhiên khác biệt khả bị ung thư người người điều kiện sống giống nói lên khác biệt mặt di truyền cá thể, có mặt gene làm tăng khả bị ung thư Nói chung nguy bị ung thư cá thể tùy thuộc vào phối hợp hai yếu tố di truyền môi trường II Các gene ung thư Kiểm soát di truyền tăng trưởng biệt hóa tế bào Ung thư hình thành có dịng tế bào bị kiểm sốt tăng trưởng biệt hóa bình thường Q trình điều hịa tăng trưởng biệt hóa tế bào diễn qua bước sau (hình 1): - Các yếu tố tăng trưởng có chất polypepide đóng vai trị tín hiệu ngoại bào, truyền tín hiệu từ tế bào đến tế bào khác (như yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng biểu bì, hormone steroid) tác động lên receptor đặc hiệu bề mặt tế bào - Các yếu tố tăng trưởng sau gắn vào receptor đặc hiệu bề mặt tế bào hoạt hóa chúng, khởi động phân tử có nhiệm vụ truyền tín hiệu đến nhân tế bào Các phân tử truyền tín hiệu bao gồm protein kinase src tyrosine kinase, protein kinase hoạt hoá mitogen (MAPK) jun kinase (junK) Các enzyme làm thay đổi hoạt tính protein đích cách phosphoryl hóa Các protein đặc hiệu sau phosphory hố trình tương tác với yếu tố phiên mã nhân, điều hòa hoạt động gene đặc hiệu Các gene mã hóa cho protein liên quan đến tăng trưởng sinh sản tế bào Gene mã hóa cho yếu tố phiên mã bao gồm MYC, FOS JUN Mỗi tế bào liên tục bị tác động tín hiệu hố học phải tích hợp xử lý tất tín hiệu để định tiếp tục tăng trưởng phân chia hay ngừng tăng trưởng để biệt hóa thành tế bào chuyên biệt Người ta nhận dạng 100 gene mã hóa protein tham gia vào điều hòa tăng trưởng biệt hóa tế bào Các đột biến xảy bước liên quan đến q trình điều hồ tăng trưởng - biệt hóa tế bào Một tế bào ung thư lên từ quần thể tế bào trưởng thành thơng qua việc tích tụ đột biến gene điều hòa Tế bào mang đột biến đáp ứng với tín hiệu biệt hóa tiếp tục phân chia thay vào chương trình biệt hóa bình thường với hậu hình thành nên khối u Hình 1: Q trình điều hịa tăng trưởng biệt hóa tế bào Gene ung thư di truyền gene ung thư tế bào sinh dưỡng Mặc dù loại "ung thư có tính gia đình" nhận dạng từ lâu đến năm đầu thập kỷ 1970, người ta bắt đầu hiểu mối quan hệ rối loạn chất liệu di truyền truyền cho hệ sau cố sinh ung thư xảy tổ chức sinh dưỡng Năm 1971, A.G Knudson đưa giả thuyết "two-hit" chế sinh ung thư phân tích trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc (retinoblastoma) Trong dạng di truyền ung thư này, bố mẹ bị bệnh có 50% khả nhận đột biến từ họ Trong dạng tản phát (không di truyền), bố lẫn mẹ không bị bệnh không làm tăng nguy cho họ Một yếu tố quan trọng giúp phân biệt hai dạng ung thư võng mạc di truyền thường hai mắt bị ảnh hưởng, dạng tản phát thường có khối u có mắt bị ảnh hưởng Knudson cho phải có hai đột biến để gây nên ung thư nguyên bào võng mạc Đột biến thứ làm thay đổi gene gây ung thư võng mạc; đột biến xảy dòng tế bào sinh dục diện tất tế bào người nhận allele đột biến Đột biến thứ hai cố di truyền không đặc hiệu xảy tế bào bị biến đổi trước Trong trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc có tính gia đình, tồn tế bào thể mang sẵn gene đột biến (đột biến tổng thể: constitutional mutation), người mang dạng đột biến cần thêm cố đột biến bổ sung nguyên bào võng mạc đủ để tế bào phát triển thành dòng tế bào ung thư Trong trường hợp tản phát, hai loại đột biến phải xảy độc lập nguyên bào võng mạc, tình ngẫu nhiên vơ gặp tổ chức võng mạc, đứa trẻ bị ung thư võng mạc theo kiểu khó phát triển thêm khối u thứ hai Đối với người mang đột biến di truyền gen đột biến ung thư nguyên bào võng mạc cần thêm đột biến bổ sung nguyên bào võng mạc đủ để khối u phát triển, khả xảy đột biến thứ hai xảy không nguyên bào võng mạc, điều giải thích dạng gây u hai mắt Từ giả thuyết Knudson rút nhận định quan trọng gene đột biến gây ung thư di truyền có tính gia đình có lẽ giống gene đột biến gây loại ung thư phổ biến xảy tế bào sinh dưỡng Do hiểu chất allele đột biến di truyền gia đình mắc ung thư giúp hiểu chất gene đột biến tế bào sinh dưỡng gây loại ung thư phổ biến ngược lại Các nhóm gene ung thư Các gene ung thư chia thành ba nhóm là: - Các gene bình thường ức chế sinh sản tế bào (gene ức chế sinh ung thư) - Các gene hoạt hóa sinh sản tế bào (gene gây ung thư) - Các gene tham gia vào trình sửa chữa DNA 3.1 Các gene ức chế sinh ung thư (tumor suppressor genes) Các gene ức chế sinh ung thư có tính chất chung bình thường chúng ức chế tăng sinh khơng kiểm sốt tế bào ngăn ngừa ung thư Hoạt động thường thực qua đường điều hòa chu kỳ sinh sản tế bào Khi chúng bị đột biến làm khả kiểm soát hoạt động sinh sản tế bào làm phát sinh ung thư Đặc điểm biểu gene đột biến trường hợp phức tạp Ở mức độ thể, allele đột biến có biểu kiểu di truyền trội, nghĩa bệnh biểu trạng thái dị hợp, mức độ tế bào allele đột biến lại biểu kiểu di truyền lặn, nghĩa tế bào mang kiểu gene trạng thái dị hợp khơng có biểu bệnh Sự phức tạp giải thích sở giả thuyết "two hit" Knudson Các cá thể mang sẵn gene đột biến thứ (cú "hit" thứ nhất) di truyền lần đột biến thứ hai ( cú "hit" thứ hai) xảy tế bào gây ung thư, dẫn đến kiểu di truyền trội biểu với tính thấm (penetrance) giảm thể mang cú "hit" thứ khơng xảy cú "hit" thứ hai Trong trường hợp cú "hit " thứ xảy tế bào thể để phát sinh ung thư phải có cú "hit" thứ hai xảy tế bào đó, khả làm xuất kiểu biểu di truyền lặn mức tế bào Hầu hết đột biến gene ức chế sinh ung thư xảy tế bào dịng sinh dục gây hội chứng ung thư di truyền trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc Một ví dụ cho khả kiểm soát chu kỳ sinh sản tế bào protein gene RB1 NST 13 mã hóa (gọi pRb) bị ức chế bị phosphoryl hóa enzyme kinase phụ thuộc cyclin (cyclin dependent kinases) trạng thái hoạt động khơng bị phosphoryl hóa cách tương đối Ở trạng thái hoạt động, pRb gắn với thành viên phức hệ phiên mã E2F bất hoạt chúng, phức hệ có vai trị quan trọng việc thúc đẩy tế bào bước vào giai đoạn S (S: synthesis), giai đoạn tổng hợp DNA chu kỳ tế bào pRb hoạt động làm đình q trình tăng sinh tế bào Với tính bình thường pRb hoạt động “hãm” cho hoạt động sinh sản tế bào pRb bị bất hoạt bị phosphoryl hóa hoạt động sinh sản tế bào bắt đầu trở lại Khi xảy đột biến làm chức gene RB1 trường hợp gia tăng methyl hóa vùng 5’ gene dẫn tới tình trạng bất hoạt thường xuyên gene, chế kìm hãm hoạt động sinh sản tế bào khơng cịn nữa, tế bào tăng sinh khơng kiểm sốt gây ung thư (hình 2) Hình 2: Tác động phức tạp tác nhân hoạt hoá ức chế lên chu kỳ sinh sản tế bào để điều hoà hoạt động sinh sản tế bào pRb đóng vai trị "hãm" lên chu kỳ tế bào cách gắn với phức hợp phiên mã E2F làm ngừng tế bào trước vào pha S (giai đoạn nhân đôi DNA) Phức hợp cyclin D-CDK4 bất hoạt pRb cách phosphoryl hóa protein này, giải phóng phức hợp E2F cho phép tế bào thực việc tổng hợp DNA để chuẩn bị cho việc nguyên phân Các yếu tố ức chế CDK p16 p21 làm bất hoạt CDK, chúng xem phận hãm khác chu kỳ sinh sản tế bào p53 tác động thông qua p21, làm ngừng chu kỳ tế bào gây nên chết tế bào theo chương trình (apoptosis) đáp ứng với thương tổn DNA Một số gene ức chế sinh ung thư mã hoá cho chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin, ức chế hoạt động enzyme kinase phụ thuộc cyclin cách ngăn cản tượng phosphoryl hoá enzyme bất hoạt yếu tố pRb gene bị đột biến dẫn đến hậu tương tự xảy đột biến gene RB1 Người ta phát khoảng 20 gene ức chế sinh ung thư Đó gene mã hóa cho yếu tố phiên mã (gene TP53), yếu tố điều hòa chu kỳ tế bào (gene RB1), yếu tố điều hoà việc tạo khung xương tế bào (gene NF2) v.v 3.2 Gene sinh ung thư (oncogene) Hầu hết gene sinh ung thư có nguồn gốc từ gene tiền ung thư (proto-oncogene) Đó gene liên quan đến bốn yếu tố điều hòa tăng trưởng tế bào (yếu tố tăng trưởng, receptor yếu tố tăng trưởng, phân tử dẫn truyền tín hiệu, yếu tố phiên mã nhân) Khi đột biến xảy gene tiền ung thư, gene trở thành gene sinh ung thư mà sản phẩm gây tình trạng khơng kiểm sốt tăng trưởng biệt hóa tế bào Hiện tượng tế bào chuyển từ dạng kiểm soát sang trạng thái khơng kiểm sốt gọi tượng chuyển dạng tế bào (transform) Khác với gene ức chế sinh ung thư, gene sinh ung thư mang tính trội mức tế bào với kiểu đột biến tăng chức (gain of function), nghĩa cần gene bị đột biến (trạng thái dị hợp) gây nên hình thành khối u Các gene sinh ung thư thường thấy dạng ung thư tản phát đột biến xảy tế bào sinh dưỡng Dạng đột biến loại xảy tế bào sinh dục gây hội chứng ung thư di truyền gặp không phổ biến Để xác định gene sinh ung thư (oncogene) đặc hiệu người ta thường sử dụng ba cách tiếp cận sau: 3.2.1 Nghiên cứu retrovirus Retrovirus loại virus RNA có khả sử dụng enzyme phiên mã ngược (reverse transcriptase) để phiên mã ngược RNA thành DNA Bằng cách gene RNA retrovirus chuyển thành DNA cài vào nhiễm sắc thể tế bào vật chủ Khi gây nhiễm cho vật chủ retrovirus kết hợp gen sinh ung thư vật chủ vào gene xâm nhập vào tế bào vật chủ khác chuyển gene sinh ung thư vào genome vật chủ mới, làm chuyển dạng tế bào bình thường vật chủ thành tế bào sinh ung thư Thông qua nghiên cúu gene sinh ung thư mang retrovirus gây chuyển dạng tế bào số sản phẩm gene có vai trị tiếp nhận phiên giải tín hiệu ngoại bào chi phối tăng trưởng biệt hoá tế bào xác định 3.2.2 Các thí nghiệm tải nhiễm (transfection experiment) Việc nhận dạng xác định vai trò gene sinh ung thư bổ sung thí nghiệm mà dạng đột biến gene tiền ung thư chuyển từ tế bào khối u sang tế bào bình thường (tải nhiễm) làm gây chuyển dạng tế bào nhận Một nghiên cứu tải nhiễm chuyển DNA từ dòng tế bào ung thư bàng quang người vào tế bào chuột nhắt làm số tế bào nhận bị chuyển dạng hồn tồn Việc dịng hố đánh giá chuỗi DNA đặc hiệu người diện tế bào chuột chuyển dạng cho thấy gene gây chuyển dạng alelle đột biến giống gene sinh ung thư Harvey RAS trước nhận dạng qua nghiên cứu retrovirus Việc tìm hiểu đặc tính protein dạng đột biến gene RAS mã hoá cho thấy chế quan trọng việc điều hồ dẫn truyền tín hiệu nội bào Protein RAS bình thường (do gene tiền ung thư mã hoá) tương tác với co-factor nucleotide guanine (co-factor: chất kết hợp với enzyme để gây phản ứng hoá học) chuyển đổi dạng hoạt động gắn với GTP (guanosine triphosphate) làm kính thích tăng trưởng tế bào dạng không hoạt động gắn với GDP (guanosine diphosphate) Dạng đột biến protein làm cho khơng thể chuyển từ dạng hoạt động (gắn với GTP) sang dạng không hoạt động (gắn với GDP) khơng thể đình tăng trưởng tế bào 3.2.3 Lập đồ gene khối u (mapping in tumors) Một số loại ung thư liên quan đến trường hợp tái xếp nhiễm sắc thể đặc hiệu Sự kết hợp trường hợp đột biến chuyển đoạn nhiễm sắc thể với dạng ung thư tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu chức gene sinh ung thư trường hợp chuyển đoạn làm đứt gãy gene trọng yếu kiểm soát việc tăng trưởng tế bào Thơng qua việc nghiên cứu vị trí tái xếp đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể trường hợp ung thư cho phép xác định gene sinh ung thư Một ví dụ điển hình cho trường hợp nhiễm sắc thể Philadelphia, chuyển đoạn nhiễm sắc thể số số 22 làm hoạt hoá gene tiền ung thư ABL gây bệnh bạch cầu thể tuỷ mạn tính 3.3 Gene sửa chữa DNA Cơ chế sửa chữa DNA đóng vai trò quan trọng việc đảm bảo cho tế bào thực chức cách bình thường chép DNA nhờ chế diễn cách xác Nhiều bệnh lý di truyền ghi nhận khiếm khuyết hệ thống sửa chữa DNA làm dẫn đến tính khơng ổn định gene (genomic instability), với biểu đột biến xảy diện rộng, kể đứt gãy nhiễm sắc thể, lệch bội Một số bệnh khô da nhiễm sắc tố, hội chứng Bloom, hội chứng Werner có đặc điểm gia tăng tỷ lệ nhiều loại ung thư Điều xảy tính khơng ổn định gene tế bào sinh dưỡng ảnh hưởng đến q trình điều hịa hoạt động tế bào làm hình thành khối u Nhiều hội chứng ung thư có tính di truyền, bao gồm ung thư vú gia đình ung thư đại trực tràng không polyp, xảy liên quan đến khiếm khuyết chế sửa chữa DNA Sự tử vong tế bào ung thư Ngay thoát khỏi kiểm soát chất ức chế hình thành khối u protein sửa chữa DNA, tế bào ung thư phải vượt qua thêm trở ngại trước tăng sinh khơng giới hạn: giới hạn nội sinh hạn chế tăng sinh tế bào Bình thường tế bào nguyên phân từ 50 đến 70 lần, sau bị lão hố (senescent) khơng thể tiếp tục phân chia Sở dĩ xảy tượng lần nguyên phân đầu tận nhiễm sắc thể (telomere) ngắn DNA thực nhân đôi giai đoạn tổng hợp DNA chu kỳ tế bào Khi chiều dài đầu tận giảm đến mức độ định làm xuất tín hiệu gây lão hố tế bào Q trình có ý nghĩa quan trọng việc hạn chế tăng sinh tế bào ung thư Các tế bào ung thư có khả vượt qua trở ngại cách hoạt hóa gene mã hố cho enzyme telomerase, enzyme đóng vai trị thay cho đoạn tận nhiễm sắc thể bình thường qua trình phân chia tế bào Enzyme có mặt tế bào bình thường ln ln có mặt tế bào ung thư Sự hoạt hố cho phép tế bào ung thư sinh sản khơng hạn chế khối u ngày lớn tích luỹ ngày nhiều đột biến gene để làm nặng nề thêm tiến triển tổ chức ung thư III Nhận dạng gene gây ung thư di truyền Các phương pháp nêu cho phép nhận dạng thành công nhiều gene sinh ung thư nhiên chúng không cho phép xác định gene ức chế sinh ung thư gây hầu hết dạng ung thư có tính di truyền Có lẽ phương pháp địi hỏi có biểu theo kiểu trội kiểu hình thể mang đột biến trường hợp đột biến gene ức chế sinh ung thư lại chủ yếu có biểu theo kiểu lặn mức tế bào Do để nhận dạng gene địi hỏi phải có phương pháp khác Khi gene đột biến gây bệnh di truyền truyền qua hệ xác định phương pháp sinh hoá biết chúng xác định dựa vào việc lập đồ gene phát đột biến bệnh nhân Để lập đồ gene ung thư, cách phổ biến thông qua việc phân tích di truyền cá thể mắc ung thư để xác định di truyền gene đột biến Các đoạn nhiễm sắc thể mang đột biến xác định thơng qua phân tích liên kết với marker đa hình (polymorphic marker) Một cách khác để lập đồ gene ung thư dựa trường hợp đoạn nhiễm sắc thể thường gặp trường hợp ung thư đột biến gene ức chế sinh ung thư Như nói đột biến di truyền loại có tính lặn mức tế bào khơng biểu thành kiểu hình ung thư trừ trạng thái đồng hợp Gene đột biến biểu thành kiểu hình ung thư xảy đoạn phần hay toàn đoạn tương đồng nhiễm sắc thể tương đồng mang allele bình thường Do cách đánh giá đoạn nhiễm sắc thể đặc hiệu bị trường hợp ung thư giúp định vị gene đột biến Trong trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc, tượng đoạn nhánh dài nhiễm sắc thể 13 bệnh nhân giúp tìm gene ung thư nguyên bào võng mạc Tuy nhiên việc lập đồ gene cho phép xác định vùng có mặt gene ung thư Việc phát đột biến có mặt DNA bệnh nhân mắc bệnh cho phép xác định gene gây bệnh đặc hiệu Bằng cách người ta dã xác định số gene gây ung thư (1) gene (NF1) chịu trách nhiệm cho u xơ thần kinh type lập đồ nhánh dài nhiễm sắc thể 17 qua việc phân tích liên kết gia đình nhận dạng thông qua dạng đột biến chuyển đoạn đột biến điểm bệnh nhân.(2) Các đột biến gene TP53 tìm thấy 50 loại ung thư khác chiếm 50% ung thư Gene mã hoá cho yếu tố phiên mã mà gây ngừng chu kỳ tế bào chết tế bào theo chương trình (apoptosis) có thương tổn DNA (3) Gene đa polyp có tính gia đình (APC) phát 85% ung thư đại tràng (4) Các gene đột biến gây ung thư đại tràng di truyền không polyp liên quan đến chức sửa chữa sai sót q trình bắt cặp theo nguyên tắc bổ sung base nitric q trình nhân đơi DNA.(5) Các đột biến gene BRCA1 BRCA2 chịu trách nhiệm cho phần lớn trường hợp ung thư vú di truyền, sản phẩm protein bình thường gene tương tác với RAD51 loại protein sửa chữa sai sót DNA (6) Đột biến chức gene ức chế sinh ung thư (CDKN2A) gây ung thư hắc tố (melanoma) có tính gia đình Loại ung thư xảy đột biến làm hoạt hoá gene tiền đột biến (CDK4) v.v 10 IV Cơ sở phân tử ung thư Mỗi gene có liên quan với hội chứng ung thư di truyền nhận dạng cung cấp cho hiểu biết chế di truyền q trình sinh ung thư Đó yếu tố quan trọng điều hoà hoạt động phiên mã chu kỳ tế bào (gene RB1, TP53), dẫn truyền tín hiệu nội bào (NF1), sửa chữa DNA (BRCA1, BRCA2 ), điều hứa hẹn mang lại hiểu biết sâu trình Một đặc điểm bật gần tất gene gây bệnh ung thư có tính di truyền biết dường có tính lặn mức tế bào Nhận xét gợi ý có mặt allele đột biến gây ung thư trạng thái dị hợp dung nạp trình phát triển Quan điểm cố phân bố khắp loại tế bào sản phẩm chúng Vì chúng biểu gần loại tế bào nên chúng đóng vai trị quan trọng q trình phát triển phơi Trong tương lai, hiểu biết đầy đủ gene chức chúng góp phần quan trọng việc chẩn đoán sớm ung thư can thiệp sớm Mặc dù nghiên cứu gene ung thư di truyền cung cấp nhiều hiểu biết lý thú, nhiều câu hỏi chưa trả lời Ví dụ, gene ung thư di truyền biểu nhiều tổ chức, hầu hết hội chứng ung thư di truyền lại đặc trưng loại khối u đặc hiệu (ung thư võng mạc, ung thư xương RB1; ung thư vú ung thư buồng trứng BRCA1)? Tại loại khối u liên quan đến biến đổi có tính di truyền gene ung thư lại khác với loại khối u liên quan đến biến đổi tế bào sinh dưỡng gene đó? Mức độ liên quan cách thức liên quan gene ung thư di truyền loại ung thư phổ biến không di truyền ? Nói chung gene gây ung thư xác định xếp thành ba nhóm: (1) Các gene đột biến sinh ung thư hoạt động yếu tố khởi động sinh sản tế bào; (2) gene ức chế sinh ung thư bị đột biến làm khả ức chế sinh sản tế bào (3) đột biến gene sửa chữa DNA gây gia tăng tần số đột biến gene sinh ung thư ức chế sinh ung thư Các kỹ thuật lãnh vực di truyền sinh học phân tử cho phép xác định gene đột biến đặc hiệu liên quan đến loại ung thư đặc hiệu, thông tin lãnh vực giúp nhà nghiên cứu nhà lâm sàng tìm biện pháp hữu hiệu chẩn đoán điều trị bệnh nhân ung thư 11