NGHIÊN CỨU VỀ LIỆU PHÁP GEN

Liệu pháp gene (gene therapy) là một kĩ thuật sử dụng gene để ngăn ngừa và điều trị bệnh tật. Trong tương lai, kĩ thuật này có thể cho phép bác sỹ điều trị bệnh bằng cách chèn gene vào trong tế bào của bệnh nhân thay vì dùng thuốc hay phẫu thuật. Các nhà nghiên cứu đang thử nghiệm một số hướng đi đối với liệu pháp gene, bao gồm: . Thay thế gene bệnh tức là gene đột biến bằng một bản sao của gene khỏe mạnh. . Làm bất hoạt, hay hạ nốcao gene đột biến có sai chức năng. . Đưa một gene mới vào cơ thể giúp chống lại bệnh. Mặc dù liệu pháp gene là một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn đối với một số bệnh (bao gồm bệnh di truyền, một số loại ung thư, và truyền nhiễm do virus), liệu pháp gene vẫn tiềm tàng nguy hiểm và cần được nghiên cứu nhiều hơn để đảm bảo chắc chắn là kĩ thuật này sẽ an toàn và hiệu quả. Hiện tại liệu pháp gene chỉ được dùng thử nghiêm để điều trị những bệnh chưa có cách khác để trị. Xem nhiều hơn nhé ...

LIỆU PHÁP GENE VÀ TẾ BÀO TS BÙI CHÍ BẢO N ỘI DUNG CHÍNH Lược sử liệu pháp gen Những thay đổi liệu pháp tế bào Triển vọng cho tương lai Phụ lục (thuật ngữ) Tài liệu tham khảo I LƯỢC SỬ LIỆU PHÁP GEN Liệu pháp gen tế bào gợi từ thập niên cuối kỷ XX Trước 1990, người ta ghi nhận trường hợp hội chứng phát cậu bé tên David Vetter, bị đột biến dòng mầm "germline" gen dẫn đến sinh thể cậu bé không sản sinh hệ thống miễn dịch Theo thuật ngữ y khoa, bệnh David dạng đồng hợp lặn gen gây bệnh có tên gọi 'Suy giảm miễn dịch tổ hợp nghiêm trọng' "Severe Combined Immunodeficiency" (SCID) Dạng bệnh David xếp vào loại suy giảm miễn dịch tổ hợp nặng liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked SCID), dạng xảy nam giới David có người anh qua đời trước sinh, bị nghi ngờ có chung tình trạng đồng hợp lặn gây bệnh Do từ lúc sinh đến lúc lớn phát triển lồng kính để giúp thể tiếp xúc trực tiếp với vật chưa tiệt trùng, nên cậu bé có tên gọi “cậu bé lồng kính” Nhiều liệu pháp đưa ra, cuối bác sỹ định tiến hành ca ghép tủy xương từ người thân Lúc đầu, ca cấy ghép diễn thành công, sau David bắt đầu phát triển khối u Chúng xác định loại gen virus diện gen tế bào tủy xương người cho tạo oncogene gây phản ứng lên mô khác hình thành ung thư Cậu bé năm 1983, kết liệu trị thất bại lại bước mở đầu cho nghiên cứu tìm hiểu làm nà khắc phục làm rõ chế tế bào liệu pháp gen Những dòng chữ sau khắc mộ cậu bé David: “he never touched the world, but the world was touched by him”     Sáu năm sau David mất, ca khác Viện Sức khỏe Quốc gia, nơi Ashanthi DeSilva, bé gái bốn tuổi mắc dạng khác hội chứng SCID Nguyên nhân đột biến gen ADA Lúc này, nghiên cứu tiến hơn, mục đích điều trị đưa đoạn gen ADA bình thường lượng vừa đủ vào tế bào miễn dịch để tế bào hồi phục chức ban đầu việc bảo vệ thể khỏi bệnh truyền nhiễm Liệu pháp gen lúc đưa cách lấy tế bào thể, thêm vào DNA không đột biến, sau đưa trở lại thể bệnh nhân Cách gọi chung liệu pháp gen thể (ex vivo gene therapy), minh họa hình 1A Nhưng đột biến dòng mầm, có nhiều mô khác thể bị ảnh hưởng (như mô não hay mô tim) mà mô lấy đưa vào lại theo cách ex vivo, chiến lược gen liệu trị khác mô việc chuyển trực tiếp gen vào thể người (in vivo gene therapy) hình 1B Hình 1: Mô tả hai cách thức sử dụng liệu pháp gen (A) Thu nhận tế bào tuỷ xương người bệnh, thao tác gen để chuyển gen lành (bằng vector) vào tế bào dòng tuỷ, sau chọn lọc tế bào dòng hồi phục vào lại người bệnh (B) chuyển trực tiếp gen lành (bằng vector) vào quan người bệnh Có ba lý giải thích cho việc suy giảm gen ADA lựa chọn cho thí nghiệm người liệu pháp gen: (1) bệnh lý di truyền đơn gen,     đột biến dòng mầm (germline); (2) tế bào hệ miễn dịch biệt hoá từ dòng mầm tủy xương, nên dễ dàng tiến hành cách tiếp cận thể (ex vivo); (3) tế bào miễn dịch có chức bình thường tiến hành thao tác việc chèn vào đoạn gen ADA bình thường thay ADA đột biến Dựa vào nguyên lý trên, tế bào chỉnh sửa bình thường chiếm ưu tế bào suy giảm chức giúp cho việc tái cấu trúc hệ thống miễn dịch hoàn chỉnh Ashanthi bắt đầu có biểu tốt, có cải thiện chức đáp ứng miễn dịch Cho dù bước đầu cho thấy tế bào nhận gen ADA bình thường bị chết lớn phương pháp chuyển gen có nhiều bước gây độc lên tế bào nhận Nhưng nhóm tế bào khoẻ mạnh lại tiếp tục phân chia biệt hoá bình thường mong đợi Sau vài năm, phương thuốc điều trị phát triển liệu trị cho bệnh tình Ashanthi thuốc thử nghiệm thời gian Hiện giờ, cô học đại học làm việc tốt, tiếp tục điều trị với loại thuốc Đây bước mở đầu thành công liệu pháp gen Nhiều nhà nghiên cứu nổ lực tham gia vào phát triển ứng dụng liệu pháp cho liệu trị ca bệnh di truyền dòng mầm gặp Tuy nhiên, lúc nhà nghiên cứu phải giải ba thách thức lớn: Vector vận chuyển DNA: DNA phân tử lớn mang điện tích âm việc vận chuyển DNA xuyên qua màng tế bào màng nhân việc dễ dàng Hơn nữa, việc điều trị có hiệu quả, số lượng bền vững tế bào quan mục tiêu tiếp nhận gen ngoại lai Sự tiếp nhận gen vừa đủ đảm bảo cho tế bào tránh bị stress, gây độc tính? Các nhà nghiên cứu tìm vector chuyển gen an toàn, đặc biệt vỏ virus bị bất hoạt gen độc để vận chuyển gen mục tiêu Các virus có ưu điểm dễ dàng xâm nhập qua hệ thống tế bào chất để vào nhân, đưa gen mục tiêu cần chuyển vào tế bào nhận Truyền tải chức năng: việc đưa DNA vào tế bào đích giá trị trừ đoạn DNA phiên mã thành RNA dịch mã thành protein sản phẩm mong muốn Nếu vector có nguồn gốc từ virus thiết kế để tích hợp vào nhiễm sắc thể người (nhằm chống lại việc tồn dạng đoạn DNA trôi tự do), vị trí tích hợp mang tính định Thỉnh thoảng, đoạn DNA đưa vào thành công, sau bị bất hoạt đoạn DNA xung quanh Mặc khác, DNA không tích hợp vào nhiễm sắc thể, sau khoảng thời gian, nồng độ DNA bị pha loãng dần phân chia tế bào Đáp ứng miễn dịch: virus cung cấp phương pháp hiệu việc truyền tải DNA, mã hóa cho protein lạ protein hệ miễn dịch nhận diện nhanh Mặc dù có nhiều nỗ lực lớn việc xây dựng lại virus nhằm     thoát khỏi nhận diện, hệ miễn dịch thường thông minh kỹ sư Ngay vài thuận lợi liệu pháp gen bắt đầu xuất hiện, hệ miễn dịch thường tìm phá hủy tế bào biểu gen điều trị Năm 1999, tình nguyện viên 18 tuổi, Jesse Gelsinger, tham gia vào thí nghiệm liệu pháp gen thể in vivo nhằm điều trị việc thiếu sót enzyme gan qua đời sau ngày chuyển virus mang gen khiếm khuyết enzyme điều trị vào thể Chàng trai trẻ chết hoạt hóa mạnh mẽ hệ miễn dịch trình đáp ứng với chất enzyme lạ Một điều tra tỉ mỉ việc phát vài điều kiện an toàn không tuân thủ hoàn toàn Tệ nữa, trưởng nhóm bác sỹ nghiên cứu cho thấy có mâu thuẫn quyền lợi: ông ta liên kết với công ty công nghệ dược thử nghiệm liệu pháp bệnh nhân gan Sau vài cải tổ nghiêm túc y đức, thí nghiệm chặt chẽ, nhóm nhỏ nhà nghiên cứu tiếp tục tiến hành trở lại Một kết thống kê cho thấy 20 bé trai khác có hội chứng SCID liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked SCID) (với bệnh lý giết chết David Vetter 20 năm trước đây) điều trị với liệu pháp gen Các báo cáo ban đầu việc tái cấu trúc hệ thống miễn dịch cậu bé cho thấy nhiều khả quan Tuy nhiên, 5/20 bệnh nhân lại phát triển ung thư máu (leukemia) Trong số này, 4/5 đứa trẻ điều trị thành công hoá trị liệu cho leikemia Nhưng kết lần cho thấy mối đe doạ hệ gen tuỷ xương tồn vài gen gây ung thư (gọi oncogen) Lưu ý điều vào thời điểm đó, giải trình tự gen người chưa hoàn thành Đến năm 2003, gen người công bố, kĩ thuật giải trình tự cho thấy có nhiều bước tiến quan trọng y học cá thể "personalized medicine" đặc biệt liệu pháp gen liệu trị cho cá nhân Một trường hợp khác, cậu bé Dale phát triển bình thường mặt, đến năm tuổi thị lực bé trai giảm Sau nhiều buổi gặp với chuyên gia di truyền, cậu bé chẩn đoán bị manh bẩm sinh Leber (LCA- Leber’s congenital amaurosis) Đây ví dụ điển hình việc thuật ngữ y khoa che khuất thực; chứng manh (amaurosis) có nghĩa mù Rối loạn LCA cậu bé đồng hợp lặn nguyên nhân đột biến gen RPE65 Thời gian trôi qua, Dale gặp khó khăn sống đời thường Tháng 11 năm 2005, Dale kinh ngạc nhận thư từ bác sỹ, hỏi liệu có muốn tham gia vào thử nghiệm liệu pháp gen RPE65 hay không Các thí nghiệm chó bị bệnh LCA RPE65 cho thấy nhiều hứa hẹn, tới lúc bắt đầu thử nghiệm người Dale tháng suy nghĩ kí vào văn ưng thuận Vào ngày cuối tháng năm 2008, đẩy xe lăn vào phòng mổ cho liệu pháp gen Một loại virus tiêm vào vùng nhỏ đáy mắt phải Cuộc phẫu thuật đánh giá thành công mặt kỹ thuật Dale chờ đợi     để xem có tiến triển tốt hay không Ba ngày đầu tiên, bảo phải nhà Ngày thứ anh với mắt kính râm Anh ta kháng cự lại mong muốn nhìn trộm lên bầu trời Anh ta sững sờ thấy bầu trời xanh cỡ nhận màu sắc trước xám xịt Vài tuần sau, khả nhìn ngày tốt Anh nhận anh nhắm mắt trái lại nhìn thấy mũi mình! Những điều đơn giản rõ ràng chi tiết nhỏ cánh đồng cỏ thớ gỗ bàn làm anh vui vẻ Các xét nghiệm (hình 2) biểu thị phần điều trị võng mạc mắt Dale cải thiện 100 lần Sự cải thiện lâu bền chứng cho việc suy giảm năm Cải thiện tầm nhìn, Dale tự tin thi vào học trường luật vào mùa thu năm 2008 Anh ta thấy thực theo kịp tốt với đọc mà không cần phụ thuộc vào thiết bị đặc biệt trước Hình 2: Trường hợp Dale bị hội chứng LCA- Leber’s congenital amaurosis điều trị gen RPE65 bên mắt phải So sánh thị lực mắt phải (treated eye) trái (control eye) Dale câu chuyện thành công đầy ấn tượng người Việc điều trị liệu pháp gen cho bệnh nhân mắc bệnh LCA vừa báo cáo gần Mỹ Anh Mặc dù kết liệu pháp gen thành công ban đầu không nhiều lại cho thấy triển vọng lớn với liệu trị Không cần phải nghi ngờ rằng,     liệu pháp gen có nhiều thăng trầm suốt 20 năm qua, với nhiều thất vọng xen Thành công việc điều trị suy giảm miễn dịch, LCA vài trường hợp khác đặc biệt Nhưng liệu có cách khác thay việc truyền tải virus thay đổi đáng kể chế này? Để hiểu nguyên lý di truyền gen gây bệnh, phải hiểu rõ chế gen người giải mã ứng dụng y học đại Năm 2003 năm quan trọng y sinh học phân tử, toàn gen người "human genome" công bố hoàn thiện Trong khoảng 5-10 năm kế tiếp, bác sĩ nhiều chuyên khoa kết hợp với nhà di truyền học tiến hành khảo sát hàng loạt bệnh di truyền đơn gen đa gen Kết cho lượng lớn liệu kết nối với nhiều viện trung tâm nghiên cứu mở rộng số lượng mẫu mẫu bệnh (cả mô tươi mô paraffin lưu giữ nhiều năm trước) Việc tích hợp thông tin từ gen, hệ biểu mô "epigenome", hệ gen biểu "transcriptome", hệ protein "proteome", nghiên cứu thông tin chức biến dưỡng "metabolome" đem lại cho nhìn toàn diện vận hành bên tế bào bệnh so với tế bào lành Mặc dù nhiều nhiệm vụ khó khăn để cố gắng biện luận ý nghĩa liệu này, tất nhà nghiên cứu bác sĩ chuyên khoa hy vọng nỗ lực giúp cải thiện phương pháp điều trị cho bệnh nhân hướng đến "personalized medicine" Hiện ước tính người có khoảng 27.000 gen Chức sinh học thể qua dòng thông tin di truyền từ DNA →RNA→ protein Trong phần lớn kiểu hình trung gian quy định sinh học tất bệnh protein mã hóa từ thông tin di truyền DNA Do khác biệt trình tự DNA thay đổi kiểu hình gây bệnh Ở nhiều loài, có phần nhỏ tổng số trình tự gen mã hóa protein, chức liên quan trình tự không mã hoá lại chưa biết Ví dụ, 98% tổng số hệ gen người không mã hoá protein Tuy nhiên, Bách khoa toàn thư yếu tố DNA (gọi "Encyclopedia of DNA Elements" ENCODE) báo cáo 80% DNA hệ gen người có số chức sinh hóa, hầu hết số chưa biết đến Một số nghiên cứu ý đến hệ RNA, có họ RNA không mã hoá cho protein nào, lại có chức tín hiệu thông báo trạng thái diễn tiến bệnh, gọi biomarker (dấu ấn sinh học) Họ RNA gồm: microRNAs, lncRNA (long non-coding RNA), siRNA Một số có cấu trúc bậc hai, cấu trúc mà hai vùng trình tự mạch đơn RNA tạo mạch đôi thông qua liên kết bổ sung (A-U; G-C) Những cấu trúc này, trước tìm thấy chúng đóng vai trò enzyme ví dụ ribozyme (Nobel y khoa 1989 - GS Sidney Altman, ĐH Yale, GS Thomas Cech, HHMI Hiện nay, RNA không mã hoá, đặc biệt dạng microRNAs tìm hiểu nghiên cứu vai trò biomarker cho     tiên lượng sớm, chẩn đoán, tiên lượng kháng thuốc bệnh lý Ngành nghiên cứu điều hoà mức độ phiên mã dịch di truyền biểu mô "epigenetic" Marker hay dấu ấn di truyền đoạn DNA biết đến vị trí nhiễm sắc thể, sử dụng biện pháp cho nghiên cứu di truyền Một dấu ấn gen, đa hình cấu trúc (ví dụ chèn/xóa) có số phần DNA trình tự lặp lại ngắn (STR), đa hình đơn nucleotide (SNP) Những tiến gần sinh học phân tử dẫn đến việc phát nhiều dấu ấn DNA sở liệu điểm đánh dấu ngày gia tăng hàng ngày Đa hình (poly = nhiều morphism = hình) biến thể chuỗi DNA locus (bất kỳ phân khúc khu vực hệ gen) dân số, tồn thời gian quan sát 1% dân số, đột biến tần số đột biến quần thể nhỏ 1% Các đột biến đa hình thường sử dụng thay cho chủ yếu định nghĩa khuôn khổ tần số biểu Các biến thể vùng mã hóa thay đổi chức protein (vô nghĩa "missense") đoạn, cắt cụt protein (vô nghĩa) kết tác động khác biệt, từ có lợi, đến hại Đáng lưu ý, intron (vùng trình tự trình tự mã hóa exon) không mã hóa cho protein, nhiên có đa hình tìm thấy intron, ảnh hưởng đến nối cắt exon quy định biểu gen Để hiểu vai trò di truyền bệnh với kiểu hình điều quan trọng phải hiểu trình tự biến thể số người có kiểu hình dân số hệ gia đình Từ hai yếu tố đó, trình nghiên cứu di truyền lập đồ gen bệnh hình thành Có nhiều phương pháp khác lập đồ gen bệnh Nhưng có hai phương thức chung là: đồ liên kết gen "linkage map" đồ hệ liên kết gen "Genome-Wide Association Study GWAS" II NHỮNG THAY ĐỔI CỦA LIỆU PHÁP TẾ BÀO Nếu việc truyền tải gen vào tế bào có tiềm ích lợi có nhiều thách thức mặt kỹ thuật, tế bào gốc lành cấy ghép khái niệm mới? Gần việc nhận khả việc tái lập trình "reprogramming" tế bào somatic thành tế bào gốc iPS (công trình Nobel Y học năm 2012 nhóm nghiên cứu Nhật Bản Shinya Yamanaka nhóm người Anh Sir John Gurdon) mở viễn cảnh hoàn toàn cho phương pháp điều trị tiềm tế bào gốc Để hiểu nghiên cứu này, cần chút phát triển sinh học, cần cân nhắc khái niệm tế bào gốc     Thực chất, tế bào gốc tế bào có khả tự làm mới, có chức tái lập trình (các nhà khoa học gọi “sự biệt hóa”) thành dạng tế bào khác sau kích thích tương ứng Có nhiều loại tế bào gốc Tế bào mẹ tất tế bào gốc phôi tế bào tạo thành dung hợp tinh trùng trứng, mang bên tiềm bám vào tử cung hình thành đứa trẻ Tế bào gốc gọi “toàn năng” (totipotent) Khi phôi người phân chia thành tế bào, sau 4, 8, khả toàn phần tồn ngắn Ở thời gian mà 100 tế bào xuất hiện, tế bào biệt hóa thành vài tế bào định kiến tạo nên thể hoàn chỉnh thai nhi, tế bào khác tạo thành thai Trong phôi hình dạng cầu có kích cỡ đầu bút chì, tế bào nhóm xác định (gọi khối tế bào bên “inner cell mass”) khả biệt hóa thành tất mô người, thiếu tiềm tạo thành Các tế bào gọi vạn (pluritotent) Các thí nghiệm với chuột suốt nhiều thập kỷ tế bào sinh trưởng vô hạn định phòng thí nghiệm trì tính vạn Thế người trưởng thành? Không có tế bào gốc toàn vạn tồn rõ ràng người trưởng thành, dạng khác tế bào gốc thực tế tồn nhiều khoang thể, đáng ý tủy xương Các tế bào bị giới hạn nhiều khả biệt hóa thành nhiều dạng tế bào khác, gọi đa (multipotent) Sự tồn tế bào gốc người trưởng thành làm cho việc ghép tủy từ người người nhận, tái lập lại toàn thể tạo máu hệ miễn dịch người nhận tế bào gốc đa cho người cho Có đề nghị tế bào gốc tủy xương trưởng thành biệt hóa thành mô khác, có lẽ đóng góp cụ thể cho y học việc sửa chữa thay tế bào tim thay thần kinh cảm giác vận động Tuy vậy, có nhiều hạn chế khả tế bào đa việc tự đổi biệt hóa làm cho tế bào không phù hợp cho việc cung cấp giải pháp điều trị cho nhiều bệnh cần phương pháp điều trị Theo ngôn ngữ chuyên ngành, vạn khỏe mạnh đa Vì tế bào gốc phôi thai chủ đề nóng Khả gần không hạn chế trở thành loại tế bào mong muốn tạo nên lượng lớn ý nhà khoa học Nó tạo nên ồn mạnh mẽ tranh cãi mặt đạo đức y học Phương pháp chuẩn cho việc chuẩn bị tế bào gốc phôi thai người (hình 3A), tiến hành cách 10 năm, cách lấy tế bào khối tế bào mặt (inner cell mass) phôi thai người tạo thụ tinh ống nghiệm "in vitro fertilization" (IVF) Với việc nuôi cấy cẩn thận phòng lab, tế bào sinh trưởng không hạn định, trường hợp gọi dòng tế bào gốc     Đối với người tin tưởng đời sống người bắt nguồn từ lúc thụ thai, việc sử dụng phôi người cho nghiên cứu gặp nhiều rắc rối sâu xa Tuy nhiên, trình IVF xác nhận đa số phương pháp chấp nhận việc thụ thai có hỗ trợ, thường tạo thành nhiều phôi Cấy phôi vào tử cung người phụ nữ dễ tạo nên tình trạng đa thai, với nhiều nguy nghiêm trọng cho mẹ Kết hang tram ngàn phôi người đông lạnh lưu giữ phòng khám IVF Không thể tránh khỏi đa số phôi đông lạnh cuối bị loại bỏ Phải có nhiều nguyên tắc đạo đức y học việc phá hủy phôi đông lạnh hay sử dụng lượng nhỏ phôi để tạo dòng tế bào gốc phôi người cho việc điều trị hội chứng nguy hiểm tổn thương tủy sống, tiểu đường hay Parkinson? Đây vấn đề tranh luận gay gắt Mỹ Trong năm 2001, tổng thống Bush định cấp vốn từ ngân quỹ liên bang cho nghiên cứu sử dụng dòng tế bào gốc phôi người, bắt đầu có hiệu lực từ ngày tháng năm 2001, nhiên, dòng tế bào cho phép phát triển Đến năm 2009, tổng thống Obama ngăn sắc lệnh quyền tổng thống Bush Cố vấn y khoa cho tổng thống Obama, Francis Collin - lãnh đạo dự án đồ gen người, giám đốc viện Y tế Quốc Gia, NIH, Hoa Kì tuyên bố: "Tôi tin sản phẩm tinh trùng trứng người tiềm nên trân trọng Trong vấn đề này, thực lo lắng việc tạo phôi người dành cho mục đích nghiên cứu Do đó, việc phủ Obama không cấp ngân quỹ liên bang cho dòng tế bào gốc từ phôi người Nhưng có đồng ý từ cha mẹ không liên quan đến động không phù hợp, nghiên cứu sử dụng phôi IVF dư, mà bỏ đi, dường vấn đề y đức biện hộ - đặc biệt việc cố gắng giúp đỡ người phải chịu điều kiện không may nhiệm vụ y đức."     Hình 3: Các cách thức liệu pháp tế bào gốc (A B) Phương pháp truyền thống, thu nhận tế bào gốc từ phôi trưởng thành (C) Phương pháp đại, tái chu trình tế bào soma thành tế bào dòng iPS nhờ gen chức chuyển virus Phương pháp giải Nobel Y học 2012 trao cho Shinya Yamanaka (Nhật) Sir John Gurdon (Anh) Vào tháng năm 2009, thử nghiệm sử dụng tế bào gốc phôi người phê duyệt cho điều trị tổn thương tủy sống Khi người bị tổn thưởng tủy sống (ví dụ tai nạn xe cộ), họ thường bị liệt hoàn toàn phần thể bên vùng tổn thương Nhiều phương pháp khác thử nghiệm để chữa trị tê liệt thường không thành công Các thí nghiệm chuột cho thấy tế bào gốc kết nối lại vùng cột sống bị tổn thương cách hình thành hệ thần kinh vận động Một ta bắt đầu suy ngẫm tiềm tế bào gốc thay sửa chữa mô số lượng tổn thương mà ta điều trị theo cách bắt đầu tăng lên Bệnh tiểu đường, có tế bào sản xuất insulin tụy, hay bệnh Parkinson, nhóm tế bào thần kinh dopamine não chết dần, hai nhiều mục tiêu Tuy nhiên, nhà nghiên cứu phải đối mặt với hàng loạt vấn đề thực tế quen thuộc thảo luận liệu pháp gen Chuyển tế bào đến vị trí thích hợp thách thức; tế bào biểu chức   10   vị trí khó; trở ngại từ hàng rào miễn dịch tế bào chuyển từ cá nhân khác Hai phát triển thú vị gần đặt giả thuyết giải pháp tiềm cho vấn đề thải loại tế bào ghép Nếu tế bào gốc đa lấy từ bệnh nhân sau không cần thiết phải ức chế rào cản miễn dịch Đó trường hợp cừu Dolly Nhân vô tính tạo trình 'chuyển nhân tế bào sinh dưỡng' "somatic cell nuclear transfer" (SCNT) Với trình (hình 3B), tế bào động vật trưởng thành có chứa toàn bộ gen vật (thường tế bào da, Dolly tế bào vú), biệt hóa thành tế bào gốc toàn Quy trình thực cách chuyển nhân tế bào da hay tế bào vú vào bên tế bào trứng bị loại bỏ nhân Các tín hiệu từ tế bào chất tế bào trứng cách tái thiết lập chương trình cho DNA nhân tế bào Trong trường hợp Dolly, tế bào cấy vào bên tử cung cừu khác sinh cừu Dolly có đặc tính di truyền cừu cho ban đầu Quá trình sinh sản vô tính tác động mạnh mẽ toàn giới 20 năm trước, thực thành công bò, ngựa, mèo, chó Tuy nhiên, vấn đề gây trở ngại thực chương trình tái thiết lập tế bào gốc toàn người Một nhóm nghiên cứu Hàn Quốc khẳng định bước đầu thực thành công trình SCNT tạo tế bào gốc toàn người, sau bị phát giác trò gian lận (trường hợp GS Hwang Woo-suck năm 2005) Nhiều quan ngại sâu sắc mặt đạo đức liên quan đến khả SCNT tạo tế bào toàn để cấy vào tử cung người phụ nữ sử dụng để sinh sản vô tính người, tạo “bản sao” cá thể sống Theo ý kiến tất người, nhà khoa học người không làm khoa học, điều phi đạo đức Thứ nhất, điều không an toàn động vật sinh sản vô tính (gồm cừu Dolly) biểu bất thường (trường hợp cừu Dolly mắc phải bệnh viêm khớp, béo phì chết sớm) Thứ hai, điều làm gia tăng lo ngại gánh nặng kỳ vọng đặt lên “dòng vô tính” không dễ dàng chấp thuận mặt đạo đức Cuối cùng, với nhiều người khác, vấn đề lo lắng thực người phải sản phẩm kết hợp tinh trùng trứng Nhưng phải sản phẩm dòng tế bào gốc người toàn tạo SCNT tự thân phi đạo đức? Thật khó để gắn liền ý nghĩa đạo đức với tế bào da, hay tế bào trứng bị loại bỏ nhân, đơn giản túi tế bào chất Vì người tác động kết hợp hai thực thể phòng thí nghiệm, trình diễn biến không tự nhiên Tuy nhiên gần đây, tiến có khám phá thật ấn tượng, cung cấp giải pháp mạnh mẽ cho vấn đề thực tiễn đạo đức Đó   11   công trình nhóm khoa học làm việc Nhật Bản, GS Shinya Yamanaka mở hướng từ ý tưởng tế bào soma SCNT Dựa sở cho tế bào chất trứng cần cung cấp lượng thông tin tín hiệu mức phiên mã, có khả tái thiết lập chương trình tế bào da người Nếu tín hiệu thiết lập tìm tế bào gốc tạo cách đơn giản hơn, mà không cần dùng đến trứng người cho Hầu người nghĩ giấc mơ, Yamanaka chứng minh khẳng định điều Đây phát triển khoa học có đủ khả hình thành cách mạng thực y khoa Khi báo Yamanaka năm 2006 công bố, báo cáo khả chuyển bốn yếu tố (Oct4, Sox2, cMyc Klf4) vào tế bào da chuột để kích hoạt chúng trở thành tế bào gốc đa năng, tế bào biệt hóa thành tất loại mô chuột gan, mỡ, cơ, thần kinh Chỉ năm sau đó, Yamanaka nhóm khác báo cáo điều tương tự thực tế bào da người; gần họ công bố thực điều mà cần tế bào lấy từ tóc người Loại tế bào này, tế bào gốc đa cảm ứng "Incduced pluripotent stem cell" (iPS) (hình 3C), mở cánh cửa cho nghiên cứu ứng dụng tiềm cho lâm sàng Trong thời gian ngắn từ sau quy trình Yamanaka công bố, nhà nghiên cứu khác cố gắng giảm số lượng gen cần cho trình chuyển gen xuống đến vài gen, nhanh chóng tạo dòng tế bào iPS từ tế bào da cá nhân bị mắc phải bệnh di truyền Hiện tại, tế bào cho hội quan trọng để hiểu chi tiết làm bệnh gây nên tổn thương cho người mà không gây ảnh hưởng đến sống họ Nghiên cứu tiền lâm sàng iPS Ca cấy ghép tế bào nguồn gốc từ iPS cho mục đích trị liệu tiến hành mô hình chuột mang bệnh hồng cầu hình liềm năm sau tế bào iPS công bố Từ thời điểm đó, vài thí nghiệm nhấn mạnh vai trò công nghệ tế bào iPS y học tái sinh mức độ tiền lâm sàng Bảng báo cáo tóm tắt báo cáo quan trọng vấn đề Nhiều nghiên cứu mô tả dung nạp thành công tế bào cấy ghép mức độ phục hồi kiểu hình bệnh Ví dụ như, tế bào thần kinh dopaminergic tái biệt hóa từ tế bào iPS thu nhận từ bệnh nhân Parkinson sống sót não loài gặm nhấm trưởng thành cải thiện tình trạng vận động bất đối xứng chuột bị Parkinson Trong mô hình tổn thương cột sống, Nori cộng xác nhận không nhờ tế bào cấy ghép mà có biệt hóa chúng thành tế bào thần kinh trưởng thành tái phát triển sợi trục thần kinh mang lại phục hồi chức Trong hướng nghiên cứu khác, tiến hành tái thiết lập chương   12   trình kèm sửa chữa gene dystrophin tế bào iPS ex vivo nhằm để chữa trị bệnh loạn dưỡng Cơ vật bị loạn dưỡng sau cấy ghép tế bào đầu dòng thu nhận từ iPS sửa chữa di truyền cho thấy cải thiện khả co giãn chúng Nghiên cứu lâm sàng iPS Một yếu tố quan đằng sau phát triển nguồn đầu tư đáng kể tài trợ cho công nghệ tế bào Chính phủ Nhật Bản gần phê chuẩn 21.4 tỷ Yên cho dự án đầy tham vọng nhằm mang tế bào gốc tiếp cận gần với lâm sàng Nghiên cứu lâm sàng người sử dụng dẫn xuất từ tế bào iPS tiến hành kêu gọi bệnh nhân từ tháng tám 2013 dự tính bắt đầu thủ tục cấy ghép tế bào vào năm 2014 TS.Masayo Takahashi trung tâm sinh học phát triển RIKEN Kobe tiến hành tái tạo mảnh biểu mô sắc tố võng mạc từ tế bào iPS bệnh nhân để cấy ghép vào võng mạc bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa điểm vàng Bệnh nguyên nhân hàng đầu gây mù quốc gia phát triển xấp xỉ 1% dân số 50 tuổi có nguy mắc phải TS.Takahashi nhóm cô thiết lập phương pháp để tạo mảnh biểu mô sắc tố võng mạc từ tế bào iPS người Một nhóm nghiên cứu khác trường đại học Kyoto hy vọng nhận chấp thuận tương lai gần cho thử nghiệm lâm sàng, đưa tế bào thần kinh dopaminergic thu nhận từ tế bào iPS vào việc chữa trị bệnh Parkinson Hướng củng cố nhờ kết đáng khích lệ từ nghiên cứu nhiều động vật linh trưởng (không phải người) công bố, nhiên nỗ lực thử nghiệm lâm sàng thất bại trước cho thấy thách thức việc trị liệu gây Ở nơi khác, công ty công nghệ sinh học Mỹ Advanced Cell Technology công bố bước chuẩn bị nhằm đạt chấp thuận thử nghiệm lâm sàng sử dụng tiểu cầu thu nhận từ tế bào iPS cho chữa trị bệnh rối loạn đông máu Về mặt lý thuyết, hướng gặp trở ngại so với thử nghiệm lâm sàng Nhật Bản, lẽ tiểu cầu thiếu nhân tế bào giảm mối lo ngại độ an toàn Bảng 1: Những nghiên cứu lâm sàng sử dụng tế bào nguồn gốc từ tế bào iPS hướng điều trị tế bào Bệnh Hồng cầu hình lưỡi liềm Bệnh Parkinson Chứng loạn dưỡng Tổn thương tủy   Dẫn xuất từ tế bào iPS Tế bào tiền thân tạo máu ( sai hỏng di truyền sửa chữa liệu pháp gene) Tế bào thần kinh dopaminergic não Tế bào đầu dòng sinh ( sai hỏng di truyền sửa chữa liệu pháp gene) khối tế bào thần kinh (neurosphere) Hiệu phục hồi Tế bào hồng cầu dạng bình thường khôi phục Nhận thấy có phục hồi triệu chứng Parkinson qua kiểm tra hành vi Cải thiện chức Tăng cường phục hồi chức vận động 13   sống Đột quỵ thiếu máu cục Xuất huyết não Thiếu máu cục chi Nhồi máu tim Xơ gan Viêm võng mạc sắc tố Bệnh thoái hóa điểm vàng tuổi viêm võng mạc sắc tố Tế bào gốc giống tế bào biểu mô thần kinh Tế bào đầu dòng thần kinh tế bào đầu dòng thần kinh Tế bào gốc giống tế bào biểu mô thần kinh Tế bào dương tính kinase gan thai – Tế bào đầu dòng nội mô Tế bào gốc trung mô Tế bào iPS Tế bào đầu dòng nội mô Tế bào đầu dòng gan Tế bào biểu mô sắc tố võng mạc Tế bào thụ cảm quang hình que Cải thiện phục hồi chức não tổn thương đột quỵ Cải thiện cảm giác thể vận động Mô ghép sống sót biệt hóa thành kiểu hình tế bào thần kinh hiệu phục hồi hồi phục đáng ý chức thần kinh Sự tái hình thành mạch chi bị thiếu máu cục đẩy nhanh nhờ tăng biểu VEGF Hình thành mạch Làm giảm triệu chứng thiếu máu Tái tạo mô tổn thương cải thiện khả co bóp Hình thành mạch mới, giảm vị trí xơ vữa nhồi máu Tái tạo gan Cải thiện khả nhìn Hoạt động thần kinh tương tự tế bào thụ cảm quang bẩm sinh Những rào cản công nghệ tế bào iPS việc cấy ghép lâm sàng: Mặc dù phát triển nhanh chóng đầy hứa hẹn, vài vấn đề đáng băn khoăn tồn trước tế bào iPS ứng dụng lâm sàng Một chướng ngại tính an toàn tế bào iPS xung quanh trình tự tái thiết lập chương trình chúng Một vài yếu tố tái thiết lập chương trình cần đạt hiệu suất tối đa ( chẳng hạn c-Myc) gene tiền ung thư, biểu vượt mức Mặc dù việc tạo tế bào iPS không cần biểu gene tiền ung thư báo cáo, đồng thời làm giảm hiệu tái thiết lập chương trình Công nghệ vector sử dụng để gây biểu vượt mức yếu tố tái thiết lập chương trình tế bào sinh dưỡng tiềm ẩn nhiều nguy Vector phổ biến hiệu để biểu yếu tố tái thiết lập chương trình sử dụng retrovirus, mang nhiều nguy gây khiếm khuyết di truyền tế bào biến nạp, tạo đột biến chèn đoạn gây phát sinh ung thư Một rào cản đáng ý khác quy trình nuôi cấy phức tạp sử dụng để sản sinh, trì biệt hóa cụm tế bào iPS tác động chúng lên tế bào Những sai hỏng epigenetic xuất trình tái thiết lập chương trình tế bào diễn không hoàn hảo Gặp nhiều khó khăn việc đưa lĩnh vực đáp ứng tiêu chuẩn GMP (Good Manufacturing Practice) tiêu chí lâm sàng, quy trình biệt hóa tế bào iPS   14   thành nhiều kiểu tế bào khác sử dụng lượng lớn đa dạng yếu tố tăng trưởng nhiều điều kiện nuôi cấy Một trở ngại khác khả tạo khối u quái in vivo từ tế bào gốc không biệt hóa, bắt buộc phải đảm bảo tất tế bào iPS phải biệt hóa thành công thành kiểu tế bào mong muốn trước cấy ghép Phương pháp điều trị sử dụng tế bào iPS chưa chắn, đầy hứa hẹn Sau tất cả, tế bào iPS thu nhận từ chuyển vào cho người mà không gây nguy thải loại Điều mang đến cấp độ cho việc chữa bệnh tự thân Tuy nhiên, trước nhận say mê tiềm tế bào iPS cho chữa trị danh sách dài bệnh thoái hóa thần kinh, hậu nghiêm trọng đáng lo ngại liệu tế bào thực gây khối u cho người nhận chúng có yếu tố tăng trưởng phát triển không ngừng phát triển tế bào ung thư, định nghĩa tế bào gốc ung thư "cancer stem cell" Nguy cao gen mà sử dụng để tạo thành tế bào đa gen sinh ung thư (oncogene) Do đó, vài năm để kiểm tra kĩ trước tiềm tế bào iPS tiến hành cho liệu trị lâm sàng Hiện vài thí nghiệm sử dụng phương pháp cho ứng dụng lâm sàng điều trị nhiều loại bệnh mà có mô bị chết cần phải thay Những bệnh bao gồm rối loạn gan, tim, thận, tế bào đảo tụy (sản xuất insulin) chí não Có nhiều quy trình kết hợp liệu pháp gen với tế bào iPS Chẳng hạn như, để điều trị bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, tế bào da lấy từ bệnh nhân chuyển thành tế bào iPS sau “sửa chữa” với liệu pháp gen ex vivo để loại bỏ đột biến hình liềm Những tế bào sau xử lý phòng thí nghiệm để biệt hóa thành tế bào gốc tủy xương truyền lại vào bệnh nhân ban đầu (có thể sau điều trị hóa trị liệu để “tạo khoảng trống” cho cấy tủy xương) Quy trình nghe khoa học viễn tưởng, thực thành công mô hình chuột mắc bệnh hồng cầu hình liềm III TRIỂN VỌNG CHO TƯƠNG LAI Sự phát triển hai liệu pháp – liệu pháp gen liệu pháp tế bào gốc, đặc biệt iPS – mang lại hứa hẹn đầy tiềm cho tương lai y học Sự kết hợp hứa hẹn chúng với tất thành phần khác y học lâm sàng chẩn đoán, phòng ngừa điều trị, hệ gen cá nhân dự báo trước thay đổi lớn y học Ai nên ghi nhớ “quy luật công nghệ”: kết công nghệ   15   đánh giá cao "ngắn hạn" bị đánh giá thấp "dài hạn" Tuy nhiên, dõi theo câu chuyện đời cá nhân giả định kỷ XXI Cô sinh vào ngày 01 tháng 01 năm 2000, đứa trẻ thiên niên kỷ Ba mẹ đặt tên cho cô Hy Vọng Hy Vọng có tuổi thơ yên bình thị trấn nhỏ, tốt nghiệp từ trường cấp ba công lập vào học đại học Như hầu hết đứa trẻ khác, Hy Vọng không nghĩ nhiều chết, điều thay đổi cô 20 tuổi, người cậu thân thiết cô qua đời tuổi 48 bị đau tim Đau buồn mát này, lo lắng cho thành viên khác gia đình, mẹ Hy Vọng thực điều tra tiền sử bệnh gia đình với giải trình tự hệ gen (Genome sequencing) Cô sử dụng phiên nâng cấp công cụ nghiên cứu lịch sử y tế gia đình (Surgeon Genral's family medical history tool) thu thập tất thông tin dạng điện tử để chia sẻ cho thành viên lại gia đình Cuộc khảo sát cho thấy ông ngoại Hy Vọng qua đời đau tim Ngoài có họ hàng bên gia đình cha bà bị tiểu đường ung thư Được mẹ động viên, Hy Vọng hẹn với bác sỹ riêng để thảo luận bước mà cô thực để giải tìm nguy bị bệnh tim Bác sỹ Hy Vọng nghiên cứu tiền sử bệnh gia đình đồng ý thời gian thuận lợi để làm đánh giá đầy đủ Ngoài xét nghiệm máu tiêu chuẩn, ông đề nghị gia đình thực thêm phân tích trình tự gen năm 2020 tốn $300 (Năm 2013, giải trình tự gen người tốn khoảng $10.000) Bố mẹ em trai Hy Vọng nên thực phân tích Hy Vọng nhận kết điện tử tháng sau Hơi choáng ngợp nhiều chi tiết gen, cô đến gặp cố vấn bác sỹ di truyền Người trợ lý có chuyên môn lĩnh vực xử lý đọc hiểu tín hiệu gen tham gia giải mã vấn đề tiên lượng y học cá thể "personalized medicine" Trong nhiều thông tin kết phân tích, Hy Vọng nhận thấy cô mang nguy bị xơ nang tử cung, so với người bình thường, cô có nguy ung thư vú tăng nhẹ, yếu tố di truyền cô cho thấy cô có nguy bị cao huyết áp, đặc biệt bị thừa cân Tuy nhiên, phát ấn tương loạt biến thể di truyền cho phép tiên lượng nguy bị đau tim cao gấp ba lần so với người bình thường, nồng độ cholesterol, LDL cô mức bình thường Trong trường hợp này, Hy Vọng dường vấn đề đặc trưng lượng mỡ máu Thay vào đó, tiểu cầu máu, chịu trách nhiệm cho việc đông máu, lại “dính” Tình trạng có lẽ lợi cho tổ tiên cô vào thời kỳ đồ đá phải đối mặt hàng ngày với nguy bị chấn thương nặng, Hy Vọng, rủi ro làm tăng nguy cho cô dễ mắc phải tắc nghẽn động mạch vành Hy Vọng người trợ lý di truyền thảo luận làm cách   16   để ngăn chặn đau tim sau cách ăn kiêng, tập thể dục sử dụng thuốc ức chế tiểu cầu Trước đây, Hy Vọng chưa nghĩ đến việc bảo vệ sức khỏe trẻ, thông tin nguy mắc bệnh tim làm cô ý nhiều điều tiết sinh hoạt ngày Động lực thúc đẩy cô tăng cường đọc thêm tài liệu ăn kiêng luyện tập thể dục Năm năm sau, Hy Vọng gặp Y Thức Anh bị ấn tượng chế độ dinh dưỡng hàng ngày cô anh nhận thấy thân không quan tâm ý đến nguy cho sức khỏe Nhưng sau họ đính hôn, anh định thời gian cho anh suy nghĩ nhiều tương lai mình, anh tìm hiểu lịch sử gia đình Anh Thức nhận thấy thành viên gia đình anh bị ảnh hưởng bệnh tiểu đường, béo phì, Parkinson ung thư đại tràng Anh định thực giải trình tự toàn gen Hy Vọng lo lắng đến nín thở Thức có mang thêm bệnh di truyền khác hay không, điều gây khó khăn cho định sinh họ Khi kết thông báo, yếu tố di truyền Thức bình thường Nhưng mặt khác, kết DNA anh cho thấy nguy bệnh béo phì ung thư đại tràng tăng gấp đôi so với người bình thường Hy Vọng biết Thức có mang biến thể gen liên quan đến "giảm thủy chung hôn nhân" – cô thuyết phục điều phát mặt thống kê, ý nghĩa thực hôn phu cô Đám cưới diễn theo kế hoạch Ba năm sau đó, Thức Hy Vọng định bắt đầu xây dựng gia đình Họ biết không cần phải lo sợ xơ nang hay bệnh đột biến khác Nhưng cần cân nhắc đến chẩn đoán di truyền tiền sinh (Preimplantation genetic diagnosis) để sàng lọc khả phôi thai bị mắc biến thể nguy hiểm mà sống Khi Hy Vọng Thức biết nguy đủ cao cần phải can thiệp nên họ thoải mái để sinh em bé theo cách bình thường Con trai họ, Ánh Minh, anh Thức vui mừng nhắc đến “Ánh Sáng Hy Vọng”, cậu bé khỏe mạnh Hy Vọng Thức hỏi thực đồng ý cho phép tiến hành giải trình tự gen cho cậu bé sinh Họ nói nhận phần thông tin kết luận có ảnh hưởng đến hoạt động thời thơ ấu Phần lại thông tin biểu dần, nên cần thời gian để làm sở hình thành kết luận Báo cáo gen bé Minh nhìn chung khả quan Nhưng có 60% nguy béo phì, Minh thừa hưởng từ tổ tiên ba Thức, với số biến thể nguy từ mẹ Hy Vọng Làm việc với bác sỹ nhi khoa, Hy Vọng Thức thiết lập chế độ ăn uống cho bé Minh để giảm chất béo lượng calo so với khuyến nghị tiêu chuẩn nhu cầu dinh dưỡng cho trẻ sơ sinh, đảm bảo cung cấp đủ dinh dưỡng cho sinh trưởng phát triển Vì tương tác thể với vi khuẩn đường tiêu   17   hóa có vai trò béo phì nên chế độ dinh dưỡng Minh bổ sung thêm công thức probiotic sống, để vi khuẩn có lợi hỗ trợ hệ vi sinh vật đường ruột, giúp tăng cường sức khỏe giữ trọng lượng thể bình thường Vào năm 2035, ba thành viên gia đình hạt nhân khỏe mạnh Như nhiều người khác vào thời gian này, họ bắt đầu mặc “những áo thông minh” có gắn cảm biến thiết bị để phát thay đổi bất thường thể, kết nối không dây đến nhà chăm sóc sức khỏe để theo dõi cảnh báo nguy tìm thấy (hình 4) Chiếc áo thông minh giúp Hy Vọng theo dõi chế độ tập luyện ăn uống Minh để giữ trọng lượng cậu bé phạm vi cho phép Hình 4: Y học cá thể "personalized medicine" tương lai Năm 2045, Thức lần đầu kiểm tra polyp đại tràng không xâm lấn, gây nguy ung thư đại tràng Hai polyp phát loại bỏ Nếu không phát sau nhiều năm, polyp đại tràng phát triển thành ung thư di căng gây tử vong Nhiều năm trôi qua, khả kéo dài tuổi thọ người tăng lên Hy Vọng Thức bắt đầu uống loại thuốc phê duyệt để giúp kéo dài tuổi thọ, nghiên cứu chuột ruồi giấm từ năm 2010 Năm 2055, mẹ Hy Vọng qua đời Bà Hy Vọng luôn thân thiết Hy Vọng biết ngày đến cô cảm thấy thật khó để chấp nhận mát Sau vài tháng buồn đau, cô tìm đến giúp đỡ bác sỹ tâm lý, người chẩn đoán cô bị bệnh trầm cảm kéo dài Xem xét trình tự gen Hy Vọng, bác sỹ kết luận cô mang gen người dễ bị tổn thương điều Cô cho uống loại thuốc   18   phù hợp, hỗ trợ tăng cường trình trao đổi chất não Trong hai tuần, Hy Vọng nhận "sương mù" bao quanh cô tan dần Một vài tuần sau đó, cô ngừng uống thuốc, bớt đau buồn trở đời sống bình thường Vượt qua tất cả, Hy Vọng tiếp tục chế độ dinh dưỡng tập luyện thể cô biết nguy bệnh tim ẩn nấp (Anh Thức không thực điều này, anh luyện tập ít, uống rượu nhiều Tuy nhiên, sức khỏe anh tốt, lòng chung thủy anh) Khi Hy Vọng 68 tuổi, điều xảy Trong làm vườn, bà bị đau đột ngột bên tay trái, đổ mồ hôi, buồn nôn khó thở Trong chốc lát, nhân viên chăm sóc y tế đến trước nhà áo thông minh gởi tín hiệu thông báo khẩn cấp đau tim xảy Từ thông tin từ trình tự gen Hy Vọng, họ nhanh chóng sử dụng thuốc thích hợp để điều trị ngăn chặn yếu tố đông máu khác gây tử vong Năm sau đó, nguy Thức dần xuất ông lớn tuổi Ông có dấu hiệu sớm bệnh Parkinson Hiện tại, tuổi 70, ông lo sợ điều tồi tệ xảy Nhưng lo lắng không cần thiết Các bác sỹ biệt hóa tế bào da Thức thành tế bào thần kinh phù hợp não để chữa bệnh Với trợ giúp robot công nghệ nano lập trình để chuyển tế bào vào vị trí, triệu chứng bệnh Thức sẵn sàng sửa chữa Qua hai năm điều trị, bác sỹ thần kinh ông không phát thêm dấu hiệu bệnh Parkinson, đó, ông Thức bước sang tuổi 90 Tháng 01 năm 2100, Hy Vọng tổ chức mừng thọ 100 tuổi Cuối năm đó, gia đình họ tổ chức kỷ niệm 75 năm ngày cưới Hy Vọng Thức, mong ước họ bên nhau, thêm nhiều năm SẼ RA SAO NẾU GIẤC MƠ NÀY KHÁC ĐI? Câu chuyện Hy Vọng, Y Thức Minh dĩ nhiên câu chuyện hư cấu chi tiết giàu trí tưởng tượng qua năm 2025 Các yếu tố liên quan đến bảo vệ sống bên câu chuyện thật đáng mong đợi liệu có trở thành thật Hãy tưởng tượng, có câu chuyện hoàn toàn khác đời Hy Vọng… Khi cậu Hy Vọng qua đời, thông tin giáo dục sẵn có để giúp đỡ cho thành viên lại gia đình tránh nguy bị bệnh Khi Hy Vọng hỏi bác sỹ riêng khả thực hành y tế dự phòng tốt hơn, ông ta cảnh báo với cô biện pháp can thiệp không hoàn trả, thiếu nghiên cứu có hiệu nghĩa chứng có lợi bị giới hạn Hy Vọng nghe nói việc giải trình tự gen phổ biến, bác sỹ cô nghĩ tốn khuyến cáo không nên thực Hy Vọng gặp Thức, họ kết hôn có Điều rõ ràng Minh trở nên   19   béo phì nghiêm trọng tuổi lên sáu Sau trình dài cố gắng thay đổi ngoại hình hiệu Không có hội để triển khai cho cá nhân cô kế hoạch riêng để sống khỏe mạnh, Hy Vọng tránh việc tập luyện thể thao, chế độ ăn uống không tốt cho sức khỏe, cân nặng tăng dần lên Ở tuổi 35, cô bị huyết áp cao Bác sỹ cô không hiểu rõ y học cá thể hóa nên cho cô dùng không thuốc, từ gây nên phản ứng ngược Cô cho bác sỹ chữa bệnh nên dừng việc điều trị Ở tuổi 40, làm việc vườn vào ngày nóng bức, cô bị đau bất ngờ ngực bên tay trái Không có áo thông minh sử dụng Thức phải gọi bác sỹ người ban đầu nhận định cô trẻ để mắc phải triệu chứng tim Hy Vọng đến phòng cấp cứu hai sau sau cho thấy kết phần tim Hy Vọng bị chết Mặc dù liệu pháp tế bào gốc có khả hữu ích để sửa chữa tổn thương không đủ thời gian để tái tạo tế bào tim cách khẩn cấp Vì vậy, nhân viên y tế cố gắng cấp cứu, tim ngưng đâp cứu Cô sống so với tuổi thọ Minh bị béo phì Thức đau buồn bên cạnh giường cô, ông bệnh ung thư đại tràng ông không chẩn đoán nên lây lan đến xương gan Đó kịch tồi tệ Điều đáng buồn cho tất kết đáng thất vọng xảy tương lai Điều cho thấy khoa học y học phải xây dựng nên tảng hiểu biết ngày tăng gen người sẵn sàng mang đến lợi ích to lớn cho cộng đồng năm tới Tuy nhiên, khoa học hay chưa đủ cần phải có liên kết chặt chẽ nhà nghiên cứu, phủ, bác sỹ lâm sàng chăm sóc sức khỏe công chúng nói chung để tránh gặp phải điều thất vọng đáng tiếc Thông điệp chung đưa liệu pháp gen tế bào là: Luôn hi vọng! Bởi vì, bạn thấy, Hy vọng bạn, Hy vọng Và Hy vọng đối tác, anh chị em ruột, cháu bạn Vậy cần làm để giữ Hy vọng sống mãi? Đầu tư cho nghiên cứu: sống giai đoạn đầy hứng thú nghiên cứu y khoa, nơi mà hàng loạt “đổi phá vỡ” đem lại nhiều hứa hẹn cách mạng chẩn đoán, ngăn chặn điều trị Nhưng cách mạng bị dập tắt không liên tục đầu tư cho nghiên cứu cần thiết để tìm hiểu phương pháp tiếp cận Trên giới, nghiên cứu y khoa tài trợ nghiêm túc gần tất quốc gia phát triển Đa số công ty nói với bạn 15% thu nhập đầu tư vào nghiên cứu phát triển y khoa Ở Mỹ, chi phí cho việc nghiên cứu y khoa chiếm khoảng 5% phí tổn chăm sóc sức khỏe Tuổi thọ dự tính tăng năm khoảng 30 năm gần nước phát triển Tử vong bệnh lý tim mạch giảm 63% 30 năm, với số tiền đầu tư vào nghiên cứu bệnh tim   20   mạch khoảng 3.7 dollar người năm Những thăm dò ý kiến lặp lặp lại cộng đồng người Mỹ, Anh tin tưởng vào nghiên cứu y khoa sẵn sàng chấp nhận việc dùng tiền thuế nhiều để đầu tư Tuy nhiên quốc gia phát triển, trường hợp xin tài trợ chấp thuận số 100 trường hợp Hậu nhiều nhà nghiên cứu khoa học trẻ nản lòng từ bỏ lĩnh vực nghiên cứu Phát triển hệ thống ghi chép y văn điện tử: cần thiết cho việc lưu trữ tập hợp liệu ngày lớn trình tự gen, liệu y khoa việc tiếp xúc với môi trường, thật khó hình dung sức mạnh việc điều trị cá thể hóa "personalized medicine" đạt hiệu ghi chép y văn điện tử Bạn tưởng tượng xem bạn đến ngân hàng phát ngân hàng lưu số liệu tài mảnh giấy rời rạc? Và chưa hết văn phòng thầy thuốc, mảnh giấy cách mà thông tin quý giá bệnh nhân lưu lại Hậu gần hoàn toàn tiêu cực Việc tìm kiếm tài liệu bệnh nhân y khoa tốn hàng tuần hàng tháng, thường tiêu tốn khoảng tiền lớn, dễ bị quên lãng Và việc lấy thông tin y khoa bạn cần lúc khẩn cấp thành phố khác bệnh viện khác gần Các công ty tư nhân thông tin Google Health Microsoft HealthVault tham gia vào việc này, giúp cho cá thể hội để lưu trữ điện tử ghi chép y khoa họ, với khả kiểm soát xem Nhưng giải pháp hoàn toàn cho vấn đề không đạt tất ghi chép y khoa tạo dạng điện tử, với biện pháp an toàn thích hợp nhằm ngăn chặn vi phạm quyền riêng tư cá nhân Thật vậy, phức tạp vấn đề giải Nếu làm với ghi chép tín dụng tài khoản ngân hàng, mà không làm với ghi chép y khoa? Chính sách tốt cho nhà nghiên cứu y học: khoa học phát triển với tốc độ tăng mãi, quy trình để thiết lập sách đắn để thực thi phát khoa học chậm cách đáng thất vọng Một điều tra gần báo trích dẫn thường xuyên y văn việc can thiệp y khoa bộc lộ khoảng thời gian chậm trung bình lần xuất sớm khám phá y khoa việc thực thi 24 năm Các giám sát phủ giao nhiệm vụ đánh giá hiệu can thiệp mới, điều để hoàn toàn vào thị trường việc giám sát phải đấu tranh liên tục để trì cân bảo vệ cộng đồng khuyến khích đổi Thường quy trình nghiên phía bảo thủ, cướp đổi hứa hẹn công chúng nhiều năm, số lượng lớn nghiên cứu tốn lập lập lại tiến hành Hệ thống chăm sóc sức khỏe cần phải nâng lên từ việc tập trung vào điều trị bệnh tiến triển sang việc hoàn trả lại   21   cho chăm sóc ngăn ngừa, đặc biệt mà lập tài liệu kinh tế để lợi ích Và y học cá thể hóa nên đón nhận tia sáng việc giám sát tỏa sáng vị giá trị phương pháp Giáo dục cộng đồng: Y học cá thể hóa phụ thuộc cách mật thiết vào quy tắc "Hiểu biết sức mạnh", cho bạn bác sỹ bạn Mặc dù khoa học di truyền gen, protein phát triển cách nhanh chóng nhiều bác sỹ chưa chuẩn bị sẵn sàng để tận dụng lợi lĩnh vực Khi đọc điều này, bạn biết nhiều bác sỹ y học cá thể hóa Hầu bác sỹ trợ lý, y tá, người chăm sóc sức khỏe hiểu biết hạn chế nguyên tắc nỗ lực lớn cần thiết để giúp họ nhanh chóng tăng tốc Liên minh quốc gia giáo dục ngành y di truyền học (The National Coalition for Health Professional Education in Gentics (NCHPEG), tổ chức cố gắng để lấp đầy khoảng trống đó, nguồn lực hạn chế phải đối mặt với thách thức nhận thức học viên họ cho di truyền không liên quan đến lĩnh vực thực hành lâm sàng họ Đạo đức y sinh học: Giúp giảm nỗi đau mà người phải chịu đựng nhiệm vụ đạo đức chung cho văn hóa tôn giáo giới theo suốt chiều dài lịch sử Bất tranh luận việc cần hạn chế nghiên cứu y học phải xem xét đến việc số lợi ích tiềm loại bỏ đau đớn cá nhân Tuy nhiên, cho số ứng dụng nghiên cứu định Chẳng hạn việc nhân vô tính người, phân tích tỉ mỉ rõ ràng việc làm phi đạo đức Có nhiều lĩnh vực khác nhau, nhiên, thật khó để hoàn thành tranh tươi sáng Trong xã hội nhiều ý kiến cá nhân này, không dễ dàng để đến đồng thuận đạo đức Hơn thập kỷ rưỡi qua, Ủy ban đạo đức sinh học tổng thống Hoa Kỳ quy định địa điểm cho phép tranh luận lành mạnh số vấn đề, nhiên thẩm quyền có hạn Ủy ban ảnh hưởng mạnh mẽ trị đến việc bổ nhiệm thành viên hạn chế ảnh hưởng đơn vị Một mô hình có nhiều thẩm quyền giống tổ chức hoạt động mô hình Vương quốc Anh, quan thụ tinh phôi thai người (the Human Fertilization and Embryology Authority) nên cân nhắc mạnh mẽ tương lai Cuối cùng, theo lời nhắn nhủ Saint-Exupéry:"As for the future, your task is not to foresee, but to enable it", tạm dịch “Trong tương lai, nhiệm vụ bạn để dự đoán trước mà khởi động nó” Đối với tương lai y học cá thể hóa, lời nhắn nhủ không dành cho cộng đồng khoa học, y tế hay phủ mà dành cho người Y học cá thể hóa thành công người chịu trách nhiệm sức khỏe Những người chăm sóc sức khỏe   22   giúp đỡ họ “lái xe bạn” Bạn cần phải nâng cao tri thức để hiểu rõ cách mạng Wayne Gretsky, cầu thủ khúc gôn cầu vĩ đại thời đại, cha mình, ông Walter, huấn luyện viên tốt Wayne cho lời khuyên đơn giản: “Hãy trượt đến nơi mà bóng tới” Tất cầu thủ trò chơi sống Chúng ta cố gắng di chuyển hiệu băng, làm vệc với đồng đội, tránh trượt ngã chí ghi vài cú sút Nhưng điều không đủ bạn học chiến thuật quan sát điểm rơi bóng Bạn cần phải chủ động phán đoán trượt đến nơi mà bóng định tới Hệ genome - DNA cá nhân, hệ gen biểu - RNA, hệ proteome - chức protein, ngôn ngữ sống bạn, tự điển y học riêng cá nhân Hãy tự tin tiếp cận học cách đọc Học cách biện luận nó, để có chiến lược hiệu bảo vệ sống sức khoẻ bạn, gia đình cộng đồng IV PHỤ LỤC (THUẬT NGỮ): Adenovirus: virus xâm nhập qua đường hô hấp mắt, lõi DNA Adenovirus sử dụng vật liệu chuyển gen (gen độc virus loại bỏ – lõi DNA) để mang gen mục tiêu Anti-angiogenesis: trình ngăn chặn phát triển nguồn mạch máu Các khối u cần nguồn máu để tồn tại, sinh sản Bằng cách tạm dừng phát triển mạch máu mới, nguồn cung cấp oxy chất dinh dưỡng cho khối u bị khối u bị tiêu diệt Biomarkers: dấu ấn sinh học dùng để thị, đo lường, tiên lượng sớm cho biết tiến trình bệnh theo dõi ảnh hưởng phương pháp điều trị Carcinoma: khối u ác tính Clinical translation: áp dụng kết từ nghiên cứu mô hình động vật sang nghiên cứu lâm sàn người Dendritic cells: biết đến tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt Chúng phân cắt tế bào ung thư thành mảnh nhỏ (gọi kháng nguyên) sau “trình diện” kháng nguyên cho tế bào T Điều cho phép tế bào hệ thống miễn dịch nhận diện công tế bào ung thư   23   Ex vivo therapy: trình từ lúc tế bào thể bệnh nhân lấy ra, nuôi cấy phòng thí nghiệm sau chuyển trở lại vào thể bệnh nhân Quá trình gọi ex vivo tế bào nghiên cứu bên thể bệnh nhân Gene: đoạn DNA mã hóa hóa cho protein Ở người có 30.000 gen hoạt động máy di truyền tạo nhiều loại enzym đặc hiệu protein khác cho phản ứng sinh hóa cấu trúc thể Gene therapy: kĩ thuật sử dụng gen để điều trị ngăn chặn bệnh ung thư cách chèn gen vào tế bào thể bệnh nhân thay việc sử dụng thuốc phẫu thuật Các nhà nghiên cứu kiểm tra nhiều cách tiếp cận liệu pháp gen, bao gồm: Thay gen bị đột biến gây bệnh gen khỏe mạnh Bất hoạt, “knocking out” gen bị đột biến có chức không Thêm gen vào thể giúp chống lại bệnh Liệu pháp gen trúng đích bao gồm thay gen bất thường gen biết chức Gen bình thường vận chuyển vector Genome: tập hợp tất gen mã hóa cho quan phận bao gồm người Genomics: hướng nghiên cứu genome, bao gồm cấu trúc gen, trình tự điều hòa đoạn DNA không mã hóa nhiễm sắc thể Immunotherapy, immune-mediated gene therapy: kích thích phục hồi khả hệ miễn dịch chống lại xâm nhiễm bệnh tật Nghiên cứu hy vọng khai thác chế miễn dịch chống lại khối u, cách sử dụng hệ miễn dịch thể người bệnh chuyển kháng thể tế bào T từ bên vào In vivo gen therapy: hình thức gen vận chuyển từ bên vào thể người bệnh vector mang gen liệu pháp Metastasis: mô tả trình ung thư lan rộng từ vị trí ban đầu tới vị trí bên cạnh quan, phận xa Khi ung thư di căn, đặt theo tên vị trí ban đầu nơi khởi phát Ví dụ: ung thư tuyến tiền liệt di xương, não Nanotechnology: công nghệ nghiên cứu mức nano phân tử (những phân tử có kích cỡ đường kính 10-200 nm) Trong y khoa, mang đến khả nghiên cứu ứng dụng nhận biết với tế bào ung thư tế bào bình thường Những phân tử di chuyển xuyên qua lớp hàng rào bảo vệ thể để xâm nhập vào tế bào   24   Oncogene: nhóm gen điều khiển phát triển, chúng hình thành từ bất thường đột biến làm biến đổi tế bào bình thường thành tế bào ung thư Preclinical Trial: trình thử nghiệm thuốc diễn động vật ống nghiệm trước phép thử nghiệm người Retrovirus: loại virus mang vật liệu RNA, cần reverse transcriptase để tổng hợp mạch cDNA Chúng ứng dụng cho vận chuyển gen tế bào nhanh chóng hiệu Sarcoma: ung thư ác tính có nguồn gốc từ mô liên kết Translational medicine: chuyển thể ứng dụng y khoa từ sở nghiên cứu từ mô hình động vật sang thử nghiệm lâm sàng người Tumor suppressor gene: gen bảo vệ gen trước sai sót di truyền thường hạn chế phát triển tế bào ung thư Vector: vật liệu chuyển gen từ vào tế bào, áp dụng cho liệu pháp gen Vector sử dụng từ virus, từ vật liệu protein, vật liệu sinh học, vật liệu nhân tạo V TÀI LIỆU THAM KHẢO: Proteomics chức proteomics - GS.TS Nguyễn Thị Lang, GS TS Bùi Chí Bửu, TS Bùi Chí Bảo - Nhà xuất giáo dục Việt Nam, 2013 The Languge of life - DNA and The Revolution in Personalized Medicine - Francis S Collin American Association for Cancer Research www.aacr.org American Society of Gene & Cell Therapy www.asgct.org Gene Therapy Net www.genetherapynet.com National Cancer Institute www.cancernet.nci.nih.gov www.cancer.gov cancertrials.nci.nih.gov Oncolink - University of Pennsylvania www.oncolink.upenn.edu Whitehead Institute for Biomedical Research www.wi.mit.edu   25   [...]... phẫu thuật Các nhà nghiên cứu đang kiểm tra nhiều cách tiếp cận đối với liệu pháp gen, bao gồm: Thay thế gen bị đột biến gây ra bệnh bằng một bản sao gen khỏe mạnh Bất hoạt, hoặc “knocking out” một gen bị đột biến hoặc có chức năng không đúng Thêm một gen mới vào cơ thể giúp chống lại bệnh Liệu pháp gen trúng đích bao gồm thay thế một gen bất thường bằng một gen đã biết chức năng Gen bình thường được... Đầu tư cho nghiên cứu: chúng ta đang sống trong một giai đoạn đầy hứng thú trong nghiên cứu y khoa, nơi mà hàng loạt “đổi mới phá vỡ” đem lại nhiều hứa hẹn trong cuộc cách mạng về chẩn đoán, ngăn chặn và điều trị Nhưng cuộc cách mạng này sẽ bị dập tắt nếu chúng ta không liên tục đầu tư chính cho những nghiên cứu cần thiết để tìm hiểu về các phương pháp tiếp cận mới này Trên thế giới, nghiên cứu y khoa... chuyển bằng vector Genome: là tập hợp tất cả các gen mã hóa cho cơ quan bộ phận nào đó bao gồm cả con người Genomics: là hướng nghiên cứu về genome, bao gồm cấu trúc gen, trình tự điều hòa và những đoạn DNA không mã hóa trong bộ nhiễm sắc thể Immunotherapy, immune-mediated gene therapy: kích thích hoặc phục hồi khả năng của hệ miễn dịch chống lại sự xâm nhiễm và bệnh tật Nghiên cứu hy vọng khai thác... là gen bảo vệ bộ gen trước các sai sót di truyền và thường hạn chế sự phát triển của tế bào ung thư Vector: là vật liệu chuyển gen từ ngoài vào trong tế bào, áp dụng cho liệu pháp gen Vector có thể sử dụng từ virus, từ vật liệu protein, vật liệu sinh học, hoặc vật liệu nhân tạo V TÀI LIỆU THAM KHẢO: 1 Proteomics và chức năng của proteomics - GS.TS Nguyễn Thị Lang, GS TS Bùi Chí Bửu, TS Bùi Chí Bảo... hồng cầu hình liềm III TRIỂN VỌNG CHO TƯƠNG LAI Sự phát triển của hai liệu pháp này – liệu pháp gen và liệu pháp tế bào gốc, đặc biệt là iPS – mang lại những hứa hẹn đầy tiềm năng cho tương lai y học Sự kết hợp những hứa hẹn của chúng với tất cả những thành phần khác như y học lâm sàng trong chẩn đoán, phòng ngừa và điều trị, hệ gen cá nhân dự báo trước một thay đổi lớn trong y học Ai cũng nên ghi... người cậu thân thiết của cô qua đời ở tuổi 48 vì bị đau tim Đau buồn về mất mát này, và lo lắng cho các thành viên khác trong gia đình, mẹ của Hy Vọng thực hiện một cuộc điều tra về tiền sử bệnh của gia đình với giải trình tự hệ gen (Genome sequencing) Cô sử dụng phiên bản nâng cấp của công cụ nghiên cứu về lịch sử y tế gia đình (Surgeon Genral's family medical history tool) thu thập tất cả những thông... ex vivo vì các tế bào được nghiên cứu bên ngoài cơ thể bệnh nhân Gene: là một đoạn DNA mã hóa hóa cho một protein nào đó Ở người có hơn 30.000 gen hoạt động như một bộ máy di truyền tạo ra nhiều loại enzym đặc hiệu và protein khác cho các phản ứng sinh hóa và cấu trúc cơ thể Gene therapy: là kĩ thuật sử dụng gen để điều trị và ngăn chặn các bệnh như ung thư bằng cách chèn gen vào tế bào của cơ thể bệnh... hiểu biết ngày càng tăng về bộ gen người và sẵn sàng mang đến những lợi ích to lớn cho cộng đồng trong những năm tới Tuy nhiên, khoa học hay thôi là chưa đủ vì còn cần phải có sự liên kết chặt chẽ giữa các nhà nghiên cứu, chính phủ, những bác sỹ lâm sàng chăm sóc sức khỏe và công chúng nói chung để tránh gặp phải điều thất vọng đáng tiếc này Thông điệp chung đưa ra của liệu pháp gen và tế bào là: Luôn... ứng "Incduced pluripotent stem cell" (iPS) (hình 3C), đã mở ra một cánh cửa mới cho nghiên cứu và các ứng dụng tiềm năng cho lâm sàng Trong một thời gian ngắn từ sau khi quy trình của Yamanaka được công bố, những nhà nghiên cứu khác đã cố gắng giảm số lượng gen cần cho quá trình chuyển gen xuống chỉ còn một đến vài gen, và đã nhanh chóng tạo ra được các dòng tế bào iPS từ tế bào da của các cá nhân... virus mang vật liệu RNA, và cần reverse transcriptase để tổng hợp mạch cDNA Chúng được ứng dụng cho vận chuyển gen trong tế bào nhanh chóng và hiệu quả Sarcoma: là ung thư ác tính có nguồn gốc từ mô liên kết Translational medicine: là chuyển thể ứng dụng y khoa từ các cơ sở nghiên cứu cơ bản từ mô hình động vật sang các thử nghiệm lâm sàng trên người Tumor suppressor gene: là gen bảo vệ bộ gen trước các ... gây bệnh gen khỏe mạnh Bất hoạt, “knocking out” gen bị đột biến có chức không Thêm gen vào thể giúp chống lại bệnh Liệu pháp gen trúng đích bao gồm thay gen bất thường gen biết chức Gen bình... kết lần cho thấy mối đe doạ hệ gen tuỷ xương tồn vài gen gây ung thư (gọi oncogen) Lưu ý điều vào thời điểm đó, giải trình tự gen người chưa hoàn thành Đến năm 2003, gen người công bố, kĩ thuật... đồ gen bệnh Nhưng có hai phương thức chung là: đồ liên kết gen "linkage map" đồ hệ liên kết gen "Genome-Wide Association Study GWAS" II NHỮNG THAY ĐỔI CỦA LIỆU PHÁP TẾ BÀO Nếu việc truyền tải gen