Kháng sinh

KHÁNG SINH MỤC TIÊU YÊU CẦU • • Nắm vững chế tác dụng nhóm kháng sinh Biết vận dụng đònh chống đònh kháng sinh lâm sàng MỞ ĐẦU: Năm 1899, Vuillemin dùng từ “ antibiose” để đặt cho kháng sinh Khi kháng sinh thực thụ đời, Waksman đònh nghóa rằng: “Kháng sinh chất hóa học xuất xứ từ sinh thể với nồng độ dung dòch loãng đủ khả ngăn chặn hủy diệt vi trùng sinh thể khác” Năm 1957, Turpin Vellu bổ sung vào đònh nghóa trên: “kháng sinh chất hóa học xuất xứ từ sinh thể tổng hợp phương pháp nhân tạo Hệ số trò liệu kháng sinh cao, cần liều nhỏ chuyên biệt đủ ngăn chặn vài diễn tiến trình sống số vi sinh vật đa bào” “với liều lớn không gây hại đến sống thể người dùng” (Burkholder) Độc tính chọn lọc kháng sinh độc tính làm tổn hại đến trình tổng hợp chuyển hóa vi sinh vật gây bệnh mà tế bào động vật dung nhận TRÊN BÌNH DIỆN TẾ BÀO VÀ DƯỚI TẾ BÀO: Kháng sinh có tác động ngưng trùng (bacteriostatic), diệt trùng (bactericidal) bốn chế sau: 2.1 Ức chế tổng hợp vách tế bào 2.2 Gây biến đổi tính thấm màng tế bào biến đổi chuyển vận tích cực qua màng tế bào 2.3 Ức chế tổng hợp proteine (ức chế mã, giải mã chất liệu di truyền) 2.4 Ức tổng hợp nucleic acid 3.CÁC THUỐC CÓ TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ TỔNG HP VÁCH TẾ BÀO: -1- http://www.ebook.edu.vn (Bacitracine, Cephalosprorine, Cycloserine, Penicilline, Ristocetine, Vancomycine) Khác với người động vật, tế bào vi trùng có vách Vách tế bào vi trùng chiếm 20% trọng lượng khô vi trùng Nhờ có vách mà vi trùng giữ hình thù bảo vệ tế bào trước tác động áp suất p suất tế bào vi trùng Gram + lớn Gram – từ đến lần Nếu vách bò tổn thương lysozyme yếu tố tạo thành vách bò ức chế tế bào vi trùng lâm vào tinh trạng dễ tan vỡ (lyse) Vách tế bào vi trùng phức hợp polyme gọi “Mucopeptide”, “Mureine”, “Peptidoglycan” gồm polysaccharide chuổi polypeptide có đường nối chéo Polysaccharide đường có amine, N – acetylglycosamine acetyl muramic acid có tế bào vi trùng Những đường nối chéo bắt nối với chuỗi peptide (ví dụ cầu nối pentaglycine) Ở cho đáp ứng chuyển vận peptide nhờ xúc tác với số enzyme Peptidoglycan vi trùng Gram + nhiều vi trùng Gram - Toàn penicillines toàn cephalosporines (trong nhóm beta lactamines) ức chế chọn lọc vách tế bào vi trùng Đầu tiên: thuốc gắn vào receptor tế bào gọi PBP – Penicilline gắn kết proteine (PBP) từ số – (phân tử lượng từ 40 000 – 120 000), receptor có nhiều tế bào vi trùng Receptor PBP có tính khác loại thuốc kiểu tác động khác Ví dụ penicilline gắn vào receptor PBP, đáp ứng chủ yếu kéo dài tế bào cách không bình thường cộng với tác động phụ thêm khác đưa đến tế bào vi trùng bò tan vỡ Rceptor PBP đặt kiểm soát nhiễm sắc thể, đột biến làm thay đổi số lượng receptor tính thuốc thuộc nhóm beta lactamines Sau thuốc nhóm beta lactamines gắn vào receptor ức chế phản ứng chuyển peptide phong tỏa tổng hợp peptidoglycan Tiếp theo, thuốc khử triệt bất hoạt chất ức chế enzyme tự tiêu (autolytic enzyme) vách tế bào vi trùng Enzyme tự tiêu có số vi sinh thể cho đáp ứng “tan vỡ” (lyse) môi trường xung quanh đẳng trương Nếu môi trường xung quanh ưu trương (ví dụ môi trường đường 20%) vi trùng bò biến dạng nguyên tương (protoplasme) phồng to thành hình cầu Lúc vi trùng bao bọc -2- http://www.ebook.edu.vn Penicilline cephalosporines ức chế enzyme chuyêẻn peptide cắt đứt D-alanine từ chuổi pentapeptides Độc tính thuốc kháng sinh nhóm beta lactamines tế bào động vật vật có vú giống độc tính vi trùng trường hợp không vách peptidoglycan Penicillines cephalosporines chế ngự khác vi trùng Gram + Gram – tùy vào khác biệt cấu trúc vách tế bào, tổng số peptidoglycan, số receptor, lỗ (pore), lượng lipide, đường nối chéo tự nhiên hoạt tính enzyme tự tiêu đònh tính xuyên thấm, độ gắn kết hoạt tính thuốc Tác động chế ngự vi trùng kháng sinh nhóm beta lactamines tùy thuộc vào khác biệt cấu trúc đặc tính vể chức màng Đối với vi trùng Gram – có màng phospholipide bên nên trở ngại cho thuốc băng qua Những thuốc có phân tử ưa nước hydrophilic (như anpicilline, amoxicilline), thuốc có phân tử qua lỗ (pore) màng băng qua màng tế bào vi trùng Gram – nhanh penicilline G Đối với vi trùng Gram + màng phospholipide khiếm khuyết chức hàng rào ngăn chặn lại Amdinocilline dẫn xuất acid amidinopenicillanic gắn kết vào receptor PBP2 tác động mạnh tế bào vi trùng Gram – Gram + Amdinocilline có tác động hiệp đồng với thuốc khác nhóm beta lactamines receptor PBP Điều quan trọng mà lâm sàng quan tâm vi trùng không bò thuốc nhóm beta lactamines chế ngự vi trùng sản xuất men beta lactamase, men phá vỡ vòng betalactam làm tiêu tan hiệu ứng sinh học thuốc Đó kháng thuốc mang tính di truyền plasmid kiểm soát Ví dụ kháng thuốc plasmid staphylococcus số vi trùng Gram – đường ruột Để cho penicilline đỡ bò men thuỷ phân phá vỡ vòng betalactam người ta cho phối hợp với clavulanic acid sulbactam, phối hợp amoxicilline với clavulanic acid dùng trường hợp viêm nhiễm Heamophilus sản xuất men betalactamase -3- http://www.ebook.edu.vn Có số kháng sinh kháng lại men betalactamase vòng betalactam củng cố gốc methoxy, nhóm chức khác ví dụ methicilline, cefoxitine không dễ bò men phá vỡ Một số kháng sinh khác bacitracine, vancomycine ristocetine ức chế chặn tiến trình tổng hợp peptidoglycan Nhưng chặng thuốc băng qua màng phát huy hiệu ứng nó, thuốc ức chế chặng đầu tiến trình tổng hợp peptidoglycan kiểu thức tác dụng đơn mà phối hợp nhiều tác động khác Cycloserine đồng dạng với D-alanine chuỗi pentapeptide thuốc can thiệp vào tổng hợp peptidoglycan Cycloserine phong tỏa tác động men alanine recemase – loại men kết nối chuỗi pentapeptide với petidoglycan Cycloserine ức chế enzyme chặng tiến trình tổng hợp peptidoglycan CÁC THUỐC CÓ TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ CHỨC NĂNG CỦA MÀNG TẾ BÀO (Amphotericine B, Colistine, Imidazole, Polymyxine) Bào tương tất tế bào sống bao bọc màng bào tương, hàng rào có tính thấm chọn lọc quan trọng đảm nhiệm chức bắt cầu cho vận chuyển chủ động qua màng Nếu chức màng bào tương bò tổn hại phân tử lớn ion bò thoát ngoài, tế bào bò hủy hoại Màng bào tương tế bào vi trùng dễ bò huỷ hoại tế bào động vật, dùng hoá học trò liệu màng bào tương tế bào vi trùng bò huỷ mà tế bào động vật che chở Cơ chế nói minh hoạ tác động polymyxine lên vi trùng Gram-, polymyxine tác động chọn lọc màng giàu phosphatidyl ethanolamine tác động giống chất tẩy cationic Tuy nhiên polymyxine không tác động lên nấm kháng sinh polyene không tác động lên tế bào vi trùng lẽ chức sterol-ergosterol có tế bào nấm mà tế bào vi trùng Kháng sinh nhóm polyene gắn vào ergosterol receptor tế bào nấm phát huy tác dụng, tế bào vi trùng nhóm chức sterol nên kháng lại tác động polyene Sự đề kháng lại polyene nấm nấm giảm bớt điều chỉnh ergosterol vào cấu trúc màng làm cho màng không phối hợp tốt với -4- http://www.ebook.edu.vn CÁC THUỐC ỨC CHẾ TỔNG HP PROTEINE (Chloramphenicol, Erythromycine, lincomycine, Tetracycline, Aminoglycosides: amikacine, gentamicine, kanamycine, neomycine, streptomycine, tobramycine…) Những thuốc ức chế tổng hợp proteine tác động lên ribosome tế bào vi trùng gồm: aminoglycosides, tetracycline, chloramphenicol lincomycine, puromycine ức chế tổng hợp proteine động vật có vú tế bào khác Ở vi trùng có 70S ribosome, tế bào động vật có vú có 80S, tiểu đơn vò (subunits) type ribosome, tổ hợp hoá học chức đặc hiệu chúng đầy rẫy khác biệt Điều giải thích thuốc kháng trùng ức chế tổng hợp proteine vi trùng từ ribosome mà tác động chủ yếu ribosome động vật có vú Những ribosome dọc theo chuỗi rRNA, mRNA “đọc” nhại lại tín hiệu tổng hợp proteine vi trùng polysome -5- http://www.ebook.edu.vn THUỐC ỨC CHẾ CÁC KHÂU TỔNG HP ACID NUCLEIC VÀ PROTEINE CỦA VI TRÙNG DNA siêu cuộn(super coil) DNA gyrase Quinolone DNA mở dãn (released) RNA polymerase rifampine mRNA Tiểu đơn vò 30S ribosome DNA polymerase DNA Tetracycline Phức hợp ban đầu 30S Tiểu đơn vò 50S ribosome Aminoglycoside Phức hợp ban đầu 70S Peptidyl transferase Chloramphenicol Tạo cầu pepetide Eerythromycine, Clindamycine Kéo dài chuỗi peptide 6.1 AMINOGLYCOSIDES: Tác động ức chế tổng hợp proteine streptomycine nghiên cứu kỹ hiểu rõ thuốc khác nhóm (Kanamycine, neomycine, getamicine, tobramycine, amikacine), kiểu thức tác động chúng đại thể giống nhau: Thì 1: Aminoglycosides gắn vào receptor (P12 streptomycine) tiểu đơn vò 30S 70S ribosome vi trùng -6- http://www.ebook.edu.vn Thì 2: Aminoglycosides phong tỏa hoạt động bình thường “phức hợp ban đầu” cấu tạo peptide (mRNA + formyl methionine + tRNA) Thì 3: mRNA sứ giả “đọc nhầm” (misread) tín hiệu phát từ khu vực nhận diện (recognition) ribosome, cho đáp ứng gắn loan acid amine, tạo thành proteine chức Thì 4: Aminoglycosides cắt polysome thành monosome không khả tổng hợp proteine nữa, kết tế bào vi trùng bò tiêu diệt Những vi trùng kháng lại aminoglycosides mang tính chất nhiễm sắc receptor tiểu đơn vò 30S ribosome bò giảm thiểu Sự kháng thuốc phụ thuộc plasmid vi trùng aminoglycosides vi trùng sản xuất enzyme chuyển adenyl, phosphoryl acetyl, ezyme phá hủy cấu trúc thuốc Một kiểu đề kháng khác vi trùng kháng lại aminoglycosides làm tổn khuyết tính thấm màng, gây trở ngại cho chuyển vận tích cực aminoglycosides vào màng làm cho thuốc không tác động lên ribosome Sự chuyển vận tích cực aminoglycosides vào tế bào cần đến lượng, mà lượng lại phụ thuộc oxygene, vi trùng cản trở chuyển vận tích cực thuốc điều kiện yếm khí 6.2 TETRACYCLINES: Tetracyclines gắn váo tiểu đơn vò 30S ribosome cảu vi trùng, phong tỏa aminoacyl-Trna, ngăn chặn acid amine gắn vào peptide tân tạo.Tác động ức chế tổng hợp proteine kiểu vi trùng thường cho tác động ngưng trùng (bacteriostatic) có hồi phục Sự kháng lại tetracyclines thường biến đổi tính thấm màng tế bào vi trùng, nên nồng độ thuốc chuyển vận trình vận chuyển tích cực phụ thuộc vaò lượng vào tận nội bào Sự kháng thuốc kiểu vi trùng có điều khiển plasmid Ở tế bào động vật có vú, không chòu tác động nồng độ tetracyclines CHLORAMPHENICOL Chloramphenicol gắn vào tiểu đơn vò 50S ribosome, can thiệp vào gắn kết acid amine vào chuổi peptides tân tạo thuốc ức chế men peptidyl transferase Chloramphenicol cho tác động ngưng trùng -7- http://www.ebook.edu.vn Những sinh thể kháng lại chloramphenicol tiết enzyme chloramphenicol acetyl transferase phá hủy hoạt tính thuốc Sự sản xuất loại men plasmide chromosome điều khiển 6.3 MACROLIDES (Erythromycine) Những thuốc nhóm macrolide gắn kết vào tiểu đơn vò 50S microsome vi trùng cạnh tranh với lincomycine gắn kết lên 20S rRNA Macrolide can thiệp vào tạo thành phức hợp ban đầu chuỗi peptide can thiệp vào phản ứng aminoacyl translocation Một số vi trùng kháng lại macrolides giảm thiểu receptor ribosome (bởi methyl hóa rRNA) điều khiển plasmid chromosome 6.4 LINCOMYCINE (Clindaycin) Các thuốc nhóm lincomycine gắn vào tiểu đơn vò 50S ribosome vi trùng, kiểu thức tác động giống thuốc nhóm macrolide Sự đột biến nhiễm sắc thể vi trùng làm giảm khả gắn kết thuốc nhóm lincomycine lên receptor làm cho vi trùng kháng lại thuốc CÁC THUỐC ỨC CHẾ TỔNG HP ACID NUCLEIC 7.1 ACTINOMYCINE Phức hợp DNA-Actinomycine ức chế men DNAdependent RNA polymerase phong tỏa tạo thành mRNA Actinomycine ức chế rập khuôn DNA siêu vi trùng 7.2 MITOMYCINE: Cho đáp ứng đường nối chéo toàn chuỗi dây DNA, sau ức chế rập khuôn DNA Cả actinomycine mitomycine ức chế tổng hợp acid nucleic vi trùng, đồng thời ức chế acid nucleic tế bào động vật 7.3 RIFAMPINE: gắn chặt vào men RNA polymerase phụ thuộc DNA vi trùng, ức chế tổng hợp RNA, ngăn chặn vi trùng sinh sôi nảy nở Vi trùng kháng lại rifampine đột biến nhiễm sắc thể làm biến đổi men RNA polymerase -8- http://www.ebook.edu.vn 7.4 QUINOLONES VÀ FLUOROQUINOLONES: thuốc ức chế mạnh tổng hợp acid nucleic phong tỏa RNA gyrase 7.5 SULFONAMIDES: PABA (Para-aminobenzoic acid) chuyển hóa chất nhiều vi sinh thể, vi sinh thể dùng PABA tiền chất (precusor) để tổng hợp acid folic, đường dẫn tới tổng hợp acid nucleic Cấu trúc hóa học sulfonamides hao hao giống PABA, nên ức chế cạnh tranh với PABA ức chế dihydropteroate synthetase Sulfonamides nhập vào bên phản ứng, thay vò trí PABA, tranh chấp với PABA trung tâm hoạt động ezyme cho đồng dạng acid folic chức năng, sulfonamides ức chế sinh sôi nảy nở vi trùng, lực tác động sulfonamides ngưng trùng Tế bào động vật tự tổng hợp acid folic mà nhờ vào nguồn acid folic bên ngoài, số vi trùng không tự tổng hợp acid folic không bò tác động ức chế sulfonamides Trực trùng lao không bò ức sulfonamides nhân lên trực trùng lao lại bò PAS (Para-aminosalicylic acid) chế ngự Do cấu trúc hóa học PAS gần giống PABA, tranh chấp receptor với PABA loại vi trùng khác nhau, vi trùng kháng lại sulfonamides thường kháng thuốc chống lao PAS 7.6 TRIMETHOPRIME: (3, 4, trimethoxybenzyl pirymidine) ức chế dihydrofolic acid reductase vi trùng, mạnh gấp 50 000 lần so với ức chế loại men tế bào động vật có vú Men khử dihydrofolic thành tetrahydrofolic acid, giai đoạn dẫn tới tổng hợp purine DNA Sulfonamides trimethoprime phong tỏa chặn khác nhau, ngã nên tạo tác động hiệp đồng: sulfonamides (5 phần) + trimethoprime (1 phần) cho hợp chất bactrim dùng để chửa viêm phổi pneumocystis carinie, bệnh nhiễm samonella bệnh khác Pyrimethamine (daraprim) ức chế men dihydrofolate reductase, tế bào động vật tế bào vi trùng đọc trimethoprime Pyrimethamine phối hợp với sulfonamides để điều trò chọn lọc bệnh toxoplasmosis số bệnh nhiễm protozoal khác -9- http://www.ebook.edu.vn ĐỀ KHÁNG THUỐC CỦA VI TRÙNG: Sự đề kháng thuốc vi trùng trình thích ứng chọn lọc di truyền từ hệ trước 8.1 DO THÍCH ỨNG CHỌN LỌC: Một số vi sinh vật sau thời gian tiếp xúc với kháng sinh trở nên thích ứng “chai lỳ” (persisting) không chuyển hóa, không nhân lên Chúng trở thành dạng kháng thuốc không di truyền, tỉ mycobacterium Tuy nhiên, chúng phục hồi trở lại dạng cũ nhân lên Thế hệ sau chúng nhạy cảm với thuốc trở lại Một số vi trùng bò cấu trúc đích đặc hiệu (the specific target structure), chẳng hạn vi trùng nhạy cảm vớ penicilline bò vách, trở thành dạng “L” (protoplasts) kháng lại lọai kháng sinh có chế ức chế vách tế bào vi trùng 8.2 DO DI TRUYỀN: Những biến đổi lớn vế di truyền tạo chủng vi trùng kháng lại thuốc Sự đột biến di truyền xảy nhiễm sắc thể nhiễm sắc thể 8.2.1 Tại nhiễm sắc thể: Nhiễm sắc thể dây kép DNA xoắn, có nhiều gene chòu trách nhiệm điều hành tổng hợp proteine cho tế bào vi trùng đột biến tự phát (spontanous mutation) xảy tầng suất thấp (10-12 – 10-17), riêng đột biến kháng rifampine tần suất có cao (10-12 – 10-17), kết làm cho vi trùng không nhạy cảm với thuốc Sự đột biến gene nhiễm sắc thể làm biến đổi cấu trúc receptor, ví dụ proteine P12 tiểu đơn vò 30S ribosome vi trùng bò biến đổi làm cho streptomycine tác dụng vi trùng kháng lại thuốc 8.2.2 Ngoài nhiễm sắc thể: Kháng thuốc nhiễm sắc thể gọi kháng thuốc plasmid Plasmid DNA lưu động có trọng lượng – 3% trọng lượng nhiễm sắc thể gọi episome Plasmid có gen gen - 10 - http://www.ebook.edu.vn chổ toàn thân hạn chế Những imidazol khác, đặc biệt ketoconazole, dùng để chữa nấm toàn thân qua đường uống Amphotericine khó sử dụng có nhiều tai biến phụ, lại giải số bệnh nấm toàn thân CÁC THUỐC CHỐNG NẤM TOÀN THÂN 1.1 AMPHOTERICINE B Amphotericine Amikacine B loại kháng sinh chống nấm, chiết xuất từ streptomyces nodosus khiết năm 1956, amphotericine Amikacine không sử dụng lâm sàng 1.2 HÓA HỌC Amphotericine B amphoteric polyene, macrolide (polyene chứa nối đôi, macrolide – vòng lactone lớn, gồm 12 12 nguyên tử) amphotericine B không tan nước, nhiệt độ 370C amphotericine B dễ bò hỏng, 40C lại vững bền Vì tinh thể amphotericine B bào chế dùng chổ không hấp thu Thuốc tiêm tónh mạch thuộc dạng keo (colloidal) có tác dụng toàn thân 1.3 TÁC DỤNG CHỐNG NẤM nồng độ 0,1 – 0,8mcg/ml, amphotericine B chế ngự chủng nấm histoplasma capsulatum, cryptococcus neoformans, coccidiodes immitis, candida albicans, blastomyces dermatididis, sporothrix schenckii thể gây bệnh nấm người Amphotericine B hiệu ứng vi trùng, thuốc có ích sử dụng viêm màng não – não naegleria Kiểu thức tác động kháng sinh polyene gắn vào egosterol – sterol có màng tế bào nấm, làm biến đổi màng tạo lỗ thủng do amphotericine (amphotericine “chất tạo lỗ thủng”) làm cho đại phân tử ion giảm thấp, gây tổn thương hồi phục cho màng tế bào nấm Vi trùng không chòu tác động kháng sinh polyene, màng tế bào vi trùng chức sterol – ergosterol Khi số lương ergosterol màng tế bào nấm bò giảm thiểu, cấu trúc có điều chỉnh, làm cho thuốc gắn vào chức sterol - 71 - http://www.ebook.edu.vn tế bào động vật, cụ thể cholesterol, thường gây độc cho loài vật dùng thuốc 1.4 DƯC ĐỘNG HỌC Amphotericine hấp thu qua đường tiêu hóa, uống hiệu ứng chống nấm thuốc tập trung diệt nấm đường ruột tác dụng toàn thân Tiêm vào tónh mạch amphotericine 0,6 mg/kg/ngày cho nồng độ 0.3 mg/ml máu, 90% thuốc gắn kết với protein huyết tương thuốc thải hạn chế thẩm phân máu, thuốc amphotericine loại dùng để tiêm chích nàybài thải chậm qua đường niệu, có kéo dài đến vài ngày Thuốc phân phối nhanh vào mô, có – 3%có mặt dòch não tủy, nên phải tiêm thuốc vào tủy sống để chửa bệnh viêm màng não nấm 1.5 LÂM SÀNG Để chữa nhiễm nấm toàn thân, dùng amphotericine B nhỏ giọt tónh mạch, chậm chậm thời gian từ – Liều – mg/ngày, sau tăng liều đến mg liều chót 0,4 – 0,7mg/kg/ngày Thời gian điều trò từ – 12 tuần lâu Liều dùng chung cho ngày khoảng 60mg Sau có kết bước đầu, tuần dùng thuốc – lần tùy theo tình trạng bệnh nhân Trong bệnh viêm màng não nấm, tiêm 0,5mg amphotericine B vào tủy sống tuần lần, điều trò kéo dài 10 tuần lâu Trong bệnh viêm màng não candida cryptococcus, nhiễm candida toàn thân, phối hợp amphotericine B với amphotericine B nhỏ mắt (1mg/ml) 30 phút lần Ngoài amphotericine B dùng chổ, tiêm vào vào khơp`1 để chữa bệnh coccidioidomycosis, bệnh sporotricosis, dùng thuốc kích thích bọng đái bò viêm bàng quang candida 1.6 TAI BIẾN Loại thuốc tiêm vào tónh mạch gây rét run, sốt, nôm mữa, nhức đầu Những tác dụng phụ giải aspirine, phenothiazine, antihistamine corticosteroides, tạm dừng thuốc vài ngày - 72 - http://www.ebook.edu.vn Amphotericine B thường tổn hại đến thận, đến chức tế bào gan gây thiếu máu, amphotericine B giảm độ lọc cầu thận biến đổi chức ống thận, đưa đến hậu giảm thải creatinine tăng thải potassium, gây tụt huyết áp giống choáng, rối loạn điện giải (nhất hạ kali/máu), triệu chứng thần kinh thuốc gây thường gặp Ở bệnh nhân bò suy thận, nên giảm bớt liều sử dụng amphotericine B Dạng methyl ester amphotericine B hại thận hơn, lại gây rối cho tâm thần thần kinh (leukoencephalitis) 1.7 FLUCYTOCINE 5-flurocytocine (Flucytocine, 5-FC) hợp chất chống nấm dùng qua đường uống Với nồng độ 5mcg/ml chế ngự số chủng nấm: candida, cryptococcus, toralopisis, số chủng aspergillus chủng nấmkhác (in vitro) Nếu chuyển flucytocine thành fuorouracil, chắn ức chế men thymidylat synthetase, ngăn chặn tổng hợp DNA tế bào nấm Đột biến kháng thuốc nấm, xuất điều chỉnh nhanh chóng chọn lọc nấm tiếp xúc với thuốc, điều hạn chế dùng flucytocine Trong hoàn cảnh nên phối hợp 5FC với amphotericine B thu hái kết điều trò cao Phối hợp thuốc để tạo tác động hiệp đồng nhằm nâng cao hiệu điều trò bệnh nấm candida, cryptococcus aspergillus Uống 150mg/kg/ngày, flucytocine hấp thu tốt nhanh chóng phân phối đến mô, dòch gồm dòch não tủy Thuốc phân phối vào dòch não tủy chiếm 60 – 80% nồng thuốc huyết thanh, tức khoảng 50mcg/ml Tỷ lệ gắn kết thuốc với protein khoảng 20% 5FC thải nhanh qua đường tiểu, nồng độ thuốc nước tiểu gấp 10 lần so với nồng độ thuốc huyết Ở bệnh nhân bò suy thận, thuốc tích tụ làm tăng nồng độ huyết thanh, gây độc cho bệnh nhân Ở bệnh nhân bò suy gan độc suy thận Flucytosine thải thẩm phân máu Flucytosine không độc tế bào động vật có vú (vì tế bào động vật có vú thiếu men perease đặc biệt), nồng độ thuốc trì lâu máu, tủy xương bò ức chế, gây rụng tóc, rối loạn chức gan Dùng uracil giảm độc tính máu cảu thuốc, tai biến phần nhiều chuyển thuốc thành 5-fluorouracil thể, nôn mửa, - 73 - http://www.ebook.edu.vn buồn ói mẩn da thường gặp dùng thuốc Mỗi ngày dùng từ – 12g chia liều mà uống để chữa bệnh nấm, hoại huyết viêm màng não nấm Nếu phối hợp với amphotericine B, có lợi điều trò viêmm màng não cryptococcus bệnh nấm candidasis toán thân Khi phối hợp thuốc nên giảm bớt liều amphotericine B CÁC THUỐC CHỐNG NẤM DẪN XUẤT TỪ IMIDAZOL: CLOTRIMAZOL, MICONAZOL, KETOCONAZOL Những thuốc chống nấm dẫn xuất từ imidazol phong tỏa sinh tổng hợp lipide nấm, đặc biệt phong tỏa ergosterol màng tế bào nấm Clotrimazol dùng 10mg × lần ngày, chế ngự nấm candida miệng Dùng cream 1% có kết chổ nấm da dermatophytosis Clotrimazol dạng viên dẹt nhét vào âm đạo để chữa nấm candida, thuốc qua đường thân gây ngộ độc Miconazol, dùng loại 2% để chữa nấm da dermatophytosis bệnh nấm candida âm đạo không chòu nystatin Miconazol có dạng thuốc tiêm tónh mạch, liều dùng 3,6g/ngày (30mg/kg/ngày),để chữa bệnh nấm candida aln tỏa, coccidioidomycosis, cryptococcosis, paracoccidioidomycosis, bastomycosis Những chủng nấm bò miconazol chế ngự nồng độ – 2mcg/ml (in vitro) Trên ca viêm màng não nấm, tiêm 10 – 20mg/ngày miconazol vào tủy sống tónh mạch, thuốc vào dòch não tủy, lúc nấm dòch não tủy cao Miconazol gây nhiều hiệu ứng phụ viêm tắc tónh mạch, nôn mữa, thiếu máu, giảm natri, tăng lipide máu, giảm bạch cầu phản ứng dò ứng Miconazol làm tăng hiệu ứng chống đông coumarin Ketoconazoln thuốc chống nấm có tác dụng hàng đấu điều trò bệnh nấm toán thân qua đường uống Liều dùng lần ngày 200 – 400mg Ketoconazol hấp thu tốt, phân phối nhanh, nồng độ ketoconazol khu vực thần kinh trung ương thấp, nên phải dùng liều cao (800mg) đạt Ketoconazol dùng liều ngày chế ngự nấm candida miệng âm đạo vòng – tuần chế ngự bệnh dermatophytosis – tuần Đối với trẻ thiếu miễn dòch, bò nấm candida niêm mạc thời gain điều trò phải đến – 10 tháng - 74 - http://www.ebook.edu.vn Dùng ketoconazol cho nồng độ đỉnh – 3mcg/ml máu kéo dài khoảng Độc tính chủ yếu ketoconazol gây buồn nôn, nôn mữa, mẩn da tăng transaminase huyết Dùng liều cao, ketoconazol gây độc cho gan, gặp Ketoconazol phong bế tổng hợp steroide androgene thượng thận, gây bệnh vú to Ketoconazol uống bò hủy dùng kèm với thuốc kháng toan, cimetidine rifampine Itrconazol fluconazol, triazol có kiểu thức tác động ketoconazol, để chữa bệnh aspergillosis xâm lấn, chromocycosis bệnh nấm khác 2.1 HYDROXYSTILBAMIDINE Hydroxystilbamidine isothionate diamidine nhân thơm, dùng để chữa bệnh B Dermatidis Thuốc tác động lên in vitro in vivo, thuốc có gây độc cho gan thận Hydroxystilbamidine dùng thay amphotericine B 2.2 GRISEOFULVINE Griseofulvine phân lập từ penicillium griseofulvum năm 1939 năm 1957 dùng vào điều trò bệnh dermatophytosis 2.3 TÁC ĐỘNG CHỐNG NẤM Ở nồng độ 0,5 – 0,3mcg/ml, griseofulvine chế ngự nhân lên dermatophytes gồm chủng epidermophyton, microsporum trichophyton Thuốc không tác động lên vi trùng Kiểu thức tác động griseofulvine thuốc can thiệp vào chức vi quản (microtubule funtion), tổng hợp acid nucleic polymer hóa nấm Hiệu ứng ức chế bò đảo ngược phần purine 2.4 DƯC ĐỘNG Sự hấp thu griseofulvine phụ thuộc vào tình trạng vật lý (độ lớn) thuốc diện chất mỡ thức ăn Người lớn dùng 1g griseofulvine loại mòn (microsize), cho nồng độ 0,5 – 1,5mcg/ml - 75 - http://www.ebook.edu.vn máu Loại siêu mòn (ultramicrosize), hấp thu tốt loại mòn lần Ở vùng tổn thương da, thuốc đọng lại nhiều gắn với keratine, làm cho keratine kháng lại nhân lên nấm, sợi tóc mọc, dễ bò nhiễm nấm trước tiên Một số griseofulvine thấy có xuất dòch mô thể người dùng, griseofulvine thải qua phân Một thải qua nước tiểu 2.5 LÂM SÀNG Griseofulvine dùng chổ hiệu Griseofulvine loại mòn dùng để uống, ngày 0,5 – 1g chia liều uống lần ngày Trẻ uống 15mg/kg/ngày Loại siêu mòn liều uống cho người lớn 0,3 – 0,6g (trẻ 7,25mg/kg/ngày) điều trò từ – tháng Griseofulvine đònh chữa bệnh nấm dermatophytosis da, tóc, móng chủng trichophyton rubrum tác dụng bệnh nấm khác Có thể phối hợp với thuốc chống nấm dùng chổ khác trình điều trò Griseofulvine làm tăng chuyển hóa wafarine phenobarbital làm giảm hấp thu griseofulvine từ đường ruột 2.6 TAI BIẾN Phản ứng dò ứng: sốt, mẩn da, giảm bạch cầu vàphản ứng huyết (serum sickness type) Gây độc trực tiếp: nhức đầu, buồn nôn, nôn mữa, tiêu chảy, gây độc cho gan, nhạy cảm ánh sáng lú lẫn tâm thần Griseofulvine chấtm gây gây quái thai ung thư carcinoma vật thực nghiệm CÁC THUỐC CHỐNG NẤM DÙNG TẠI CHỖ 3.1 NYSTATINE Nystatine macrolide nhiều nối đôi (polyen), tan trong nước, rã nhanh gặp nước huyết tương Nystatine vững bền dạng bào chế khô Tác động chống nấm: nystatine tác động lên vi trùng protozoa, chế ngự số chủng nấm candida sp, - 76 - http://www.ebook.edu.vn dermatophytes sinh thể gây thêm bệnh nấm (in vitro) Trên thể động vật người, tác động nystatine giới hạn bề mặt, không hấp thu thuốc, thuốc trực tiếp tiếp xúc với nấm chất sinh nấm Nấm kháng lại nystatine nói chung không xảy thể, chủng candida kháng thuốc, kháng nystatine người Nystatine tác động vào chức sterols ergosterol màng tế bào nấm, làm rối loạn tính thấm chuyển vận qua màng, gây hậu giảm cation đại phân tử tế bào nấm 3.2 DƯC ĐỘNG Nystatine không hấp thu qua da, màng niêm mạc đường tiêu hóa Thực ra, toàn nystatine đưa qua đường uống thải qua phân 3.3 LÂM SÀNG Nystatine bào chế thành cream, dầu, thuốc đạn, huyền dòch bột, dùng chỗ da, niêm mạc, uống Nystatine dùng để chế ngự viêm nhiễm chỗ candida Loại bột, huyền dòch dùng để uống, nhằm chế ngự candida lòng ruột Điều đảm bảo hạn chế bớt phát triển nấm candida, ký chủ giảm đề kháng (tiểu đường, bệnh bạch huyết, sử dụng liều cao steroides) bé sơ sinh người lớn Tuy nhiên, dùng nystatin loại uống kèm với uống tetracycline giá trò nói nghi ngại Chế phẩm nystatine lưu thông thò trường thường phải có phối hợp với thuốc chống vi trùng 3.4 TOLNAFTAT Tolnaftat thuốc chống nấm chỗ, dạng bào chế cream, bột nước Tolnaftat dùng để chữa da candida kháng thuốc Đợt điều trò nấm da kéo dài từ đến 10 tuần Qua nơi tổn thương không thấy thuốc tập trung nhiều vào tuần hoàn để tác hại toàn thaân Thuốc gây dò ứng mức độ nhẹ 3.5 CLOTRIMAZOL, MICONAZOL - 77 - http://www.ebook.edu.vn Đó imidazol có tác dụng chống nấm chổ lại gây độc toàn thân Hai thuốc dùng qua đường uống đặt vào âm đạo, dạng cream đạn 3.6 NATAMYCINE Natamycine kháng sinh chống nấm nhóm polyene, có khả chống nhiều loại nấm khác in vitro Huyền dòch tra mắt 5% natamycine dùng để chữa viêm giác mạc nấm fusarium, cephalosporum nấm khác Natamycine có tác dụng chữa bệnh nấm candida qua đường uống đặt thuốc vào âm đạo CÁC THUỐC CHỐNG NẤM KHÁC 4.1 Candicidine: kháng sinh chống nấm nhóm polyene, bào chế dạng viên dẹt dầu, cho vào âm đạo để chữa bệnh nấm candida âm đạo Thuốc không hấp thu nên độc 4.2 Acid béo: acid undecylenic muối nó, có tác dụng chống nấm chỗ Thuốc bào chế dạng bột cream 4.3 Hagloprogine: thuốc chống nấm chỗ, dùng để chữa số bệnh nấm da Hagloprogine bào chế dạng cream 1% dung dòch nước 10 – 20% Thuốc có khả bò hấp thu kích ứng chỗ DƯC PHẨM CÁC THUỐC CHỐNG NẤM TOÀN THÂN AMPHOTERICINE B (fungizone intravenous) thuốc tiêm lọ 50mg FLUCYTOSINE (ancobon) viên nhộng 250 – 500mg KETOCONAZOL (nizoral) viên dẹt 20mg, huyền dòch 100mg/5ml (uống) CÁC THUỐC CHỐNG SIÊU VI (VIRUS) GAMMA GLOBULIN Nếu dùng gamma globulin chứa kháng thể đặc hiệu chống lại kháng nguyên bề mặt siêu vi, gamma globulin có khả ngăn - 78 - http://www.ebook.edu.vn chặn siêu vi vào tế bào, nhờ chế phong tỏa xâm nhập phong tỏa hấp thu Tiêm bắp liều 0,025 – 0,25 ml/kg cân nặng thể gamma globulin (immune globulin USP), sau chu kỳ tiềm phục làm giảm viêm nhiễm bệnh sởi, dại, bại liệt viêm nhiễm siêu vi khác Loại globulin đặc hiệu có tính miễn dòch cao (có đậm độ từ huyết tương người có nhiều kháng thể), đònh đặc biệt chống bệnh dại, đậu mùa, thủy đậu, viêm gan B cá bệnh Rh AMANTADINE (adamantamin) Amantadine đồng phân amin vòng, có khả ức chế thấm nhập vào tế bào siêu vi myxoviruses, chẳng hạn siêu vi cúm influenza Amikacine (không có tác động lên influenza B), rubella số siêu vi khối u Trên vật thí nghiệm, amantadine ức chế mã, ngăn chặn siêu vi chuyển vận chất di truyền vào bào tương tế bào Amantadine uống, hấp thu gần hoàn toàn từ ruột, 90% thải qua nước tiểu Ở bệnh nhân suy thận, amantadine gây độc tích lũy Thời gian bán hủy thuốc người chức thận bình thường 12 Ngoài khả chống siêu vi ra, amantadine có tác dụng tốt điều trò số triệu chứng hội chứng pakinson, phóng thích catecholamie nơi dự trữ Amantadine có gây số hiệu ứng phụ ngủ số triệu chứng thuộc thần kinh trung ương Rimantadine đồng dạng tác động giống amantadine, độc NHỮNG CHẤT ỨC CHẾ TỔNG HP PROTEINE GUANIDINE VÀ HYDROXYBENZYL-BENZIMIDAZOL Cả hai chất khả ức chế lại RNA siêu vi đường ruột ( tác dụng siêu vi khác), ức chế RNA polymerase NHỮNG CHẤT ỨC CHẾ TỔNG HP ACID NHÂN - 79 - http://www.ebook.edu.vn Ribavirine: ribavirine (ribofuranosyl triazol carboxamid), có khả ức chế lại RNA siêu vi, can thiệp vào cấu trúc guanidine monophosphat Có tác dụng lên siêu vi influenza Amikacine với liều 15mg/kg Những chất đồng dạng với pyrimidine purine 5-fluorouracil 5-bromouracil, có tác dụng ức chế lại DNA siêu vi tế bào nuôi cấy, tác dụng in vivo Idoxuridine (5-iodo,2-deoxyuridine, IDU, IDUR) có khả ức chế lại DNA siêu vi, tế bào nuôi cấy invitro Trên thể, idoxuridine ức chế lại DNA siêu vi herpes giác mạc, nên dùng để chữa viêm giác mạc herpes Dung dòch idoxuridine 0,1% nhỏ giọt vào túi kết mạc Idoxuridine có khả ức chế adenovirus in vitro, lại không kiểm soát bệnh viêm kết mạc adenovirus thể động vật Cytarabine (arabinofuranosylcytosine hydrochloride, cytosine arabinoside, ara-C) có khả ức chế tổng hợp DNA, can thiệp vào rập khuôn DNA siêu vi Cytarabine có tác dụng mạnh idoxuridine gấp 10 lần độc gấp 10 lần tế bào ký chủ Vidarabine (arabinofuranosyl adenine, ara-A, adenine arabinoside) Vidarabine phosphoryl hóa tế bào, cho dẫn xuất triphosphate, có khả ức chế DNA siêu vi mạnh DNA polymerase động vật có vú Trong thể, vidarabine nhanh chóng chuyển hóa thành hypoxathine arabinpside (khả kháng siêu vi yếu) thải qua đường tiểu Vidarabine monophosphate (ara-AMP) tan nước, dạng thuốc tiêm tónh mạch Vidarabine dạng dầu 3%, có tác động mạnh lên siêu vi herpes type I type II, dùng để chữa viêm giác mạc herpes Dạng thuốc dùng chỗ, không tác dụng lên tổn thương herpes da niêm mạc (gồm vùng tổn thương niêm mạc sinh dục) Vidarabine dùng qua đường toàn thân, độc tính thuốc ít, độc tính thuốc tăng người bò suy thận Tiêm tónh mạch liều 10 – 15mg/kg/ngày, vòng 12 thuốc chóng đáp ứng chế ngự triệu chứng lâm sàng siêu vi herpes Tuy nhiên, dùng - 80 - http://www.ebook.edu.vn lâu vidarabine qua đường toàn thân, gây hiệu ứng phụ đường tiêu hóa thần kinh NHỮNG CHẤT ỨC CHẾ TỔNG HP ACID NHÂN KHÁC Phosphonoacetic acid: ức chế DNA polymerase siêu vi Phosphonoacetic acid có khả ức chế siêu vi herpes thực nghiệm, hiệu ứng lâm sàng chưa rõ Acyclovir (acycloguanosine) dẫn xuất từ guanosin Siêu vi herpes chứa men thymidine kinase, men có khả chuyển hóa acyclovir thành acyclo guanosine-P, kế men guadenosine monophosphate kinase phosphotransferase ký chủ, chuyển acycloguanosine monophosphate thành acycloguanosine triphosphate, men phong tỏa DNA polymerase siêu vi herpes, mạnh gấp từ 10 – 30 lần DNA polymerase ký chủ Acyclovir Thimidine kinase siêu vi Acycloguanosine – P Các men ký chủ Acycloguanosine – P – P – P Ức chế tổng hợp DNA siêu vi Acyclorvir đònh bệnh nhiễm herpes zoster: tiêm tónh mạch 15mg/kg/ngày – 18 ngày Acyclovir dạng thuốc uống 200mg × lần/ngày, dạng thuốc dùng 5% hạn chế dùng niêm mạc bò nhiễm bệnh Siêu vi herpes kháng lại acyclovir thiếu men thimidine kinase Interferon - 81 - http://www.ebook.edu.vn Interferon nhóm protein có khả chống lại siêu vi không đặc hiệu Interferon người gồm (IFN) gồm: IFN β interferon sợi tương (fibroblast interferon) (type I) IFN γ interferon miễn dòch (type II) Interferon tác động lymphokine điều chỉnh miễn dòch (immunomodulator) Trên lâm sàng, dùng interferon để ngăn chặn lan tỏa herpes zoster bệnh nhân bò ung thư chế ngự siêu vi B viêm gan siêu vi trùng Liều dùng từ 106 – 109 UI ngày, tiêm vào tónh mạch Interferon gây phản ứng phụ cho người dùng mỏi mệt, thiếu máu rối loạn đường tiêu hóa DƯC PHẨM ACYCLOVIR (zovirax) viên nhộng 200mg, thuốc tiêm lọ bột 500mg, pha nước tiêm AMANTADINE (symmetrel) viên nhộng 100mg, sirô 50mg/5ml IMMUNE GLOBULINE (nhiều tên) thuốc tiêm, ống 2, 10ml tiêm bắp, 0,5 ; ; ; 6g tiêm tónh mạch INTERFERON ALPHA (roferon A, intron A) thuốc tiêm lọ chứa 3, 18 triệu UI; lọ chứa , , 10 , 25 triệu UI RIBAVIRIN (virazole) dạng phun aerosol 6g/100ml VIDARABINE (vira A) huyền dòch tiêm 200mg/ml KHÁNG SINH QUINOLONE Năm 1962, Nalidix acid pipemidic acid tổng hợp lưu thông thò trường Lúc hai loại acid đònh chữa nhiễm trùng đường niệu năm 1968 kể từ norfloxacine đời,người ta bắt đầu ý đến khung hóa học 4-quinolone thích thú thấy gắn nguyên tử F vào vò trí khung, tác dụng kháng trực trùng Gram – dược phẩm tăng lên, đồng thời phổ kháng sinh chống vi trùng Gram+ mở rộng Mặt khác chế kháng vi trùng nhóm sinh quinolone - 82 - http://www.ebook.edu.vn khác với nhóm kháng sinh betalactamine aminoglycoside nên không thấy tượng kháng thuốc chéo nhóm Tuy nhiên sau thời gian dùng quinolone, tượng dung nhận có xảy ofloxacine CƠ CHẾ TÁC DỤNG Kháng sinh nhóm quinolone phong tỏa men DNA gyrase vi trùng DNA tồn vách tế bào vi trùng hình thức xoắn lò xo bò nén chặt Men DNA gyrase có tác dụng áp lực nén, chuỗi xoắn DNA thu nhỏ lại để vừa vặn với khuôn khổ vách tế bào vi trùng Khi quinolone cắt đứt lực nén men DNA gyrase, chuỗi xoắn DNA bò bung ra, vượt khỏi khuông khổ vách, làm cho chức năng, phục chế, phiên bản, chuyển vận tổ hợp DNA bò hủy hoại, vi trùng nhân lên bò quinolone tiêu diệt 1.1 Những vi trùng nhạy cảm với quinolone Quinolone có tác dụng diệt B.coli đường ruột tốt, tác động có hiệu gonococcus Đối với vi trùng Gram+ Staphylococcus aureus, quinolone có tác dụng kháng khuẩn, Streptococcus, tác dụng hơn, không nói vô hiệu Tác dụng diệt khuẩn quinolone trực trùng mủ xanh (B.pyocyanic) tốt nên dùng ciprofloxacine, tosulfloxacine (MIC99 = 1mg/L), kế flenoxacine (MIC99 = 2mg/L) - 83 - http://www.ebook.edu.vn DƯC ĐỘNG HỌC Dược phẩm Đường cho Liều dùng mg Nồng độ đỉnh/má u mg/l Thời gian cho nồng độ đỉnh (giờ) AUC mg/L F(%) T1/2 (giờ) norfloxacin enonxacin ofloxacin pefloxacin ciprofloxacin Uống Uốmg Uống Uống Uống 400 600 600 400 500 1,01-1,45 3,7 5,2 3,84-4,13 1,4-2,3 1-2 0,75-3 0,5-1 1,5 1,25 6,28 28,8 57,5 57,55 9,9 50 70 90 4-60 71,1 3,5 6,2 7,2 8,6-11,9 3,9-5,6 fleroxacin Uống IV Uống IV Uống IV 400 100 200 400 400 400 4,36 2,85 2,17 4,09 3,47 5,5 1,3 0,33 3,9 5,2 1,3 48,3 10,2 26,6 28,1 31,2 88-99 8,19 9,2 20,6 27,1 77,7 6,8 difloxacin lomefloxacin β VD/lít 90-294 123,6 109,1 145216 Tỷ lệ gắn kết (%) Tỷ số xuất qua nước tiểu Sản phẩm chuyển hóa ổn đònh thể 14 30 61,2 72,9 30,7 30,6 50-60 26% vô hoạt CLpml/min CLrml/min 168 105,2 26,8 28,4 80,8 72 50,1 41,3 250 214 20-30 20 110,1 89,7 97,5 152,4 42 CÔNG DỤNG Norfloxacin, chủ yếu đònh cho nhiễm trùng đường tiêu hóa nhiễm trùng đường niệu chưa có bội nhiễm Nhiễm trùng niệu uống 200mg × – lần ngày, đạt hiệu 95% Nhiễm trùng niệu nặng, uống liều 250 – 300mg × – lần ngày, không 400mg lần Liều cho ngày, không 1g đảm bảo phản ứng xấu Enoxacin pefleacin, liều cho lần không 400mg Nếu dùng điều trò nhiễm trùng tiểu đơn thuần, cần cho liều lần 200mg × 2-3 lần ngày đạt kết tốt Đối vơí ca nhiễm trùng toàn thân, kể nhiễm trùng phổi, nhiễm trùng đường ruột nhiễm trùng phụ khoa, liều dùng lần 400mg × lần ngày, cần tăng liều lần 500 – 600mg × lần ngày Ciprofloxacin đònh nhiễm trùng đường niệu, da, viêm xương tủy, ruột hô hấp Kết tốt - 84 - http://www.ebook.edu.vn 5,6 4,3 199,5 159 TAI BIẾN Nói chung quinolone sử dụng tai biến Theo số liệu thống kê Mỹ 2829 ca dùng kháng sinh quinolone tỷ lệ phản ứng phân sau: Tiêu hóa 7,8%, hệ thần kinh 3,3%, chuyển hóa, dinh dưỡng 2,8%, phản ứng da 1,8%, máu bạch huyết 1%, niệu dục 1%, tim mạch, hô hấp, cảm giác khác thường [...]... ngắn được plasmid trao đổi với plasmid hoặc một phần plasmid hoán vò với phần nguyên sinh chất của vi trùng Sự hoán vò này chỉ xảy ra ở bên trong của một tế bào vi trùng Kháng thuốc chéo: vi trùng đã kháng lại một số thuốc này có thể kháng lại một số thuốc khác có cùng một cơ chế tác động gọi là kháng thuốc chéo Ví dụ kháng thuốc chéo giữa polymyxin B – colistine, erythromycine oleandomycine, neomycine,... tế bào Nghóa là sự kháng thuốc của vi trùng có những mức khác nhau Những vi trùng Gram – đặc biệt là Pseudomonas, proteus và coliforms, những chủng có tính kháng thuốc chọn lọc cao này kháng lại tetracycline rất sớm, do đó hiệu ứng của tetracycline đối với những vi trùng này nhanh chóng bò giảm Sự kháng thuốc của vi trùng đối với tetracycline thường là kháng thuốc kiểu plasmid Sự kháng thuốc tăng lên... nhóm này, nếu dùng kèm với chất men betalactamase như acid clavulanic hoặc sulbactam, để chữa viêm nhiễm do H Influenzae hoặc vi sinh thể coliform (sinh thể tiết men betalactamase), thì sự kháng thuốc của vi sinh thể sẽ được ngăn chặn Trường hợp penicilline đã bò betalactamase kháng thuốc trong điều kiện viêm nhiễm do tụ cầu (staphylococci) có thể thay bằng: - Oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline... Haemophilus, Streptococci, bacteriodes Plasmid điều khiển sự kháng thuốc của vi trùng có thể do chuyển nạp (transduction) hoặc do giao phối (conjugation), genes kháng tetracycline của vi trùng qua cơ chế đó lại lan sang kháng cả một số thuốc khác như aminoglycosides, sulfonamide và chloramphenicol Sự kháng thuốc kiểu plasmid thường gây kháng nhiều thuốc chứ không chỉ riêng gì tetracycline 4 DƯC ĐỘNG... nhiều loại viêm nhiễm do những sinh thể có tiết men betalactamase Tuy nhiên sẽ kém hiệu quả hơn clindamycine cộng với một aminoglycoside trong điều trò viêm nhiễm ở bụng và sản khoa 6.3 Carbapenem: Trong nhóm thuốc mớicó cấu trúc liên hệ với kháng sinh betalactam, imipenem là thuốc đầu đàn, diện tác động rộng chống cả vi trùng Gram + , Gram – và vi trùng yếm khí Imipenem kháng lại betalactamase nhưng... cực tím 360 nm 2 TÁC ĐỘNG KHÁNG TRÙNG Tetracycline là loại kháng sinh diện rộng, có lực tác động ngưng trùng (bacteriostatic) đối với vi trùng Gram +, Gram -, kể cả vi trùng yếm khí Tetracycline còn tác động lên rickettsia, clamydia, mycoplasma và vi trùng dạng L, kể cả một số protozoa như amebas Minocycline là thuốc ưa mỡ hơn thuốc khác trong nhóm Tetracycline xuyên vào vi sinh thể một phần nhơ khuếch... kiện sản xuất men betalactamse cũng như 50 loại men khác nhau là do plasmid, nên kiểu kháng thuốc này là kháng thuốc do plasmid Những thuốc khác như nafcilline và cephalosporine cũng bò vi trùng kháng thuốc là do trong cấu trúc hóa học cũng có vòng lactam (B) và chuỗi R Một số vi trùng không tiết men betalactamase mà kháng lại thuốc là do vi trùng bò giảm thiểu receptor hoặc giảm tính thấm của màng làm... đổi tính chất : vẫn là ezyme cũ, vẫn thực hiện chức năng chuyển hóa bình thường của nó nhưng không còn hoặc ái lực với thuốc kháng sinh Ví dụ men dihydropteroate synthetase có ái tính với sulfonamides hơn PABA, nhưng khi vi trùng đã kháng thuốc thì ngược lại 10 CƠ CHẾ LAN TRUYỀN KHÁNG THUỐC Plasmids và những chất liệu di truyền khác được vận chuyển từ vi trùng này sang vi trùng khác do : 10.1 Chuyển... ceforanide, cefoxitine và cefuroxim 4.1 Tác động kháng khuẩn: Đây là nhóm thuốc có nguồn gốc khác nhau nên rất khác biệt về tác động, về dược động học và về độc tính Nói chung các thuốc trong nhóm này tác động lên vi sinh thể cũng giống như cephalosporine thế hệ thứ I, nhưng thiên về vi trùng Gram - Chẳng hạn như enterobacter sp, klebsiella sp (kể cả chủng đã kháng cephalothine) và proteus sp indol+ - 22... tác dụng lên vi trùng Gram +, nhất là staphylococci và enterococci thường kháng lại thuốc trong quá trình điều trò Sự kháng thuốc của những vi trùng này, kể cả nấm thường lại nhân lên và gây viêm nhiễm hơn nữa 6 NHỮNG THUỐC BETALACTAMINE KHÁC 6.1 MONOLACTAM : Đây là nhóm thuốc có vòng đơn betalactam Những thuốc này có khả năng kháng lại betalamase và chống vi trùng Gram - , như pseudomonas sp vàserratia ... phần nguyên sinh chất vi trùng Sự hoán vò xảy bên tế bào vi trùng Kháng thuốc chéo: vi trùng kháng lại số thuốc kháng lại số thuốc khác có chế tác động gọi kháng thuốc chéo Ví dụ kháng thuốc... http://www.ebook.edu.vn ĐỀ KHÁNG THUỐC CỦA VI TRÙNG: Sự đề kháng thuốc vi trùng trình thích ứng chọn lọc di truyền từ hệ trước 8.1 DO THÍCH ỨNG CHỌN LỌC: Một số vi sinh vật sau thời gian tiếp xúc với kháng sinh trở... http://www.ebook.edu.vn Có số kháng sinh kháng lại men betalactamase vòng betalactam củng cố gốc methoxy, nhóm chức khác ví dụ methicilline, cefoxitine không dễ bò men phá vỡ Một số kháng sinh khác bacitracine,