TỔNG QUAN
Sơ lược về kháng sinh colistin
1.1.1 Nguồn gốc ra đời và lịch sử sử dụng colistin
Colistin hay còn được gọi là polymyxin E là một kháng sinh có cấu trúc polypeptid, thuộc nhóm polymyxin Kháng sinh này được phân lập lần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 từ chủng vi khuẩn Paenibacillus polymyxa và được sử dụng trên lâm sàng từ những năm 1950 [45] Colistin trước đây được dùng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm nhưng từ những năm 1970 do tác dụng phụ đáng kể của nó, đặc biệt là độc tính trên thận và thần kinh cùng với sự ra đời của những kháng sinh khác ít độc tính hơn như aminoglycosid, colistin dần bị hạn chế sử dụng trên lâm sàng [30] Polymyxin nói chung và colistin nói riêng chỉ được sử dụng lại gần đây như “vũ khí cuối cùng” để điều trị các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc do không có các kháng sinh mới để lựa chọn trong khi nhóm thuốc này vẫn giữ được hoạt tính diệt khuẩn tốt
1.1.2 Dạng thuốc và công thức quy đổi
Trên lâm sàng hiện nay, colistin tồn tại dưới hai dạng chính là CMS (colistimethat natri) và colistin sulfat Cả hai dạng này đều không được hấp thu qua đường tiêu hoá Dạng CMS tan trong nước, dùng cho đường tiêm và khí dung Dạng colistin sulfat được sử dụng đường uống điều trị nhiễm khuẩn tiêu hóa, dự phòng trong phẫu thuật hoặc dùng ngoài như thuốc nhỏ mắt, nhỏ tai
Các chế phẩm colistin trên thị trường có nhãn và đơn vị tính liều khác nhau bao gồm: CMS (đơn vị quốc tế IU), CMS (mg), CBA (mg) Quy đổi giữa các đơn vị tính liều được trình bày qua Bảng 1.1 [58] Hiện nay, chưa có tiêu chuẩn quốc tế về ghi nhãn sản phẩm CMS Điều này dẫn đến sự nhầm lẫn cho người điều trị Vì vậy, các khuyến nghị liên quan đến liều colistin nên đề cập rõ ràng colistin base hoặc colistimethate natri để tránh nhầm lẫn có thể xảy ra [35]
Bảng 1.1 Quy đổi giữa các đơn vị tính liều colistin
CMS (IU) CMS (mg) CBA (mg)
1.1.3 Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng colistin ỉ Phổ tỏc dụng
Colistin có phổ kháng khuẩn hẹp, tác dụng chủ yếu trên các vi khuẩn Gram âm như Acinetobacter spp., P aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., E coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp và Citrobacter spp [21]
Kháng sinh này không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn kị khí và một số chủng Gram âm như Proteus spp., Providencia spp., Morganella morganii, Serratia spp và Burkholderia cepacia [4]
Cơ chế tác dụng chính xác của colistin hiện nay vẫn còn nhiều tranh cãi, có thể liên quan đến nhiều đích tác dụng khác nhau của tế bào vi khuẩn Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay là cơ chế diệt khuẩn liên quan đến ly giải màng tế bào
Colistin có cấu tạo là một đại phân tử lipopeptid lưỡng cực với phần thân nước nhờ các acid diaminobutyric và thân dầu nhờ cấu trúc acyl béo Trong pH sinh lý, nhóm amin của acid diaminobutyric bị ion hoá, biến colistin trở thành 1 polycation tích điện dương Nhờ đó, colistin tạo tương tác tĩnh điện với thành phần anion lipopolysaccharide và phospholipid ở màng ngoài vách tế bào vi khuẩn, thay thế các ion hóa trị II như Ca 2+ và Mg 2+ của nhóm phosphat - thành phần của lipid màng tế bào vi khuẩn, gây ly giải màng tế bào và rò rỉ các chất nội bào, làm chết tế bào vi khuẩn [54]
Một số cơ chế khác cũng được đề xuất như thông qua con đường tiếp xúc, colistin vào giữa lớp màng trong và màng ngoài của tế bào vi khuẩn làm thay đổi các thành phần lipid dẫn đến mất các thành phần phospholipid đặc hiệu dẫn đến mất cân bằng áp suất thẩm thấu làm cho tế bào bị ly giải Ngoài ra, cơ chế tiêu diệt nhanh chóng các chủng vi khuẩn của colistin thông qua việc sản xuất các gốc hydroxyl cũng được đề xuất [23], [71] ỉ Cơ chế đề khỏng colistin
Việc sử dụng colistin ngày càng gia tăng để điều trị nhiễm khuẩn gram âm đã dẫn đến sự xuất hiện kháng colistin
Mặc dù cơ chế đề kháng colistin chưa rõ ràng nhưng một số cơ chế đề kháng đã được xác định trên các chủng vi khuẩn phân lập được Các cơ chế này bao gồm (i) biến đổi lớp màng ngoài thông qua việc bổ sung các cation vào LPS, (ii) đột biến dẫn đến mất LPS, (iii) đột biến porin và tạo bơm tống thuốc, (iv) sản xuất thừa polysaccarid, (v) tạo enzym colistinase [32]
Cơ chế đề kháng phổ biến nhất ở Gram âm là biến đổi lớp màng ngoài để làm giảm tương tác tĩnh điện với colistin Nhóm phosphat của lipid A được thay bằng các nhóm mang điện tích dương như L-4-aminoarabinose (LAra4N) và/hoặc phosphoethanolamin (PEtN) làm giảm điện tích âm trên màng tế bào Đề kháng này thông qua trung gian là các hệ thống điều hòa 2 thành phần như PhoP-PhoQ PhoQ là một kinase cảm biến ở màng trong tế bào vi khuẩn, PhoQ sẽ phosphoryl hóa PhoP đáp ứng, dẫn đến hoạt hóa hệ PmrA – PmrB Sau đó, PmrA – PmrB tiếp tục hoạt hóa biểu hiện gen mã hóa cho các enzym cần thiết để thay đổi cấu trúc của lipid A và LPS Từ đó, làm giảm điện tích âm màng tế bào và ngăn chặn hoạt động của colistin [32] Ngoài ra, cơ chế đề kháng khác của colistin cũng được báo cáo như acyl hoá lipid A thay đổi tính thấm màng tế bào với colistin [53]
1.1.4 Dược động học và dược lực học của colistin ỉ Dược động học
Colistin ít hấp thu qua niêm mạc tiêu hoá, niêm mạc, da lành do có cấu trúc lipopeptid cồng kềnh nên thường được sử dụng đường tiêm dưới dạng colistimethate natri không có hoạt tính Colistimethate natri là một tiền chất, sau khi vào cơ thể nó bị thuỷ phân thành hỗn hợp các dẫn xuất sulfomethyl hóa, trong đó có colistin Theo thời gian, tỷ lệ colistimethate natri bị thuỷ phân thành colistin là khác nhau, tuy nhiên tỷ lệ này khá thấp chỉ khoảng 30% [34]
Colistin liên kết với protein huyết tương cao, khoảng 50% Thể tích phân bố của colistin tương đối nhỏ khoảng 0,34 L/kg Sau khi dùng colistimethate natri đường tiêm bắp hoặc đường tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể, tuy nhiên nồng độ kháng sinh đạt được ở dịch khớp, dịch màng phổi và dịch màng ngoài tim là không đáng kể Nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ khoảng 5% và không đạt được nồng độ diệt khuẩn Tuy nhiên nồng độ này có thể tăng lên đến 1,25 μg/ml sau khi điều trị bằng colistin đường tĩnh mạch ở bệnh nhân viêm màng não [47], [88] Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nồng độ colistin trong dịch não tuỷ cao hơn khi tiêm colistimethate natri não thất so với điều trị bằng đường tĩnh mạch Ngoài ra, colistimethate natri cũng được sử dụng dưới dạng khí dung cho bệnh nhân xơ nang hoặc viêm phổi Nhìn chung, nồng độ colistimethate natri trong huyết tương không đáng kể khi sử dụng đường dùng này [38]
Phần lớn colistimethate natri được đào thải qua thận dưới dạng nguyên vẹn qua quá trình lọc ở cầu thận Đặc điểm thải trừ của colistin vẫn chưa được biết rõ, tuy nhiên được cho rằng thải trừ chủ yếu qua các con đường ngoài thận Chỉ khoảng 1% thải trừ qua nước tiểu do thuốc được tái hấp thu nhiều tại ống thận Khi suy thận, độ thanh thải colistimethate natri giảm dẫn đến tăng thuỷ phân colistimethate natri thành colistin Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút), lượng natri colistimethat chuyển thành colistin có thể lên đến 60 - 70% Điều này lý giải cho việc cần giảm liều colistimethate natri ở bệnh nhân suy thận không sử dụng liệu pháp thận thay thế [38], [55] Ngược lại, trên những bệnh nhân tăng thanh thải thận, nồng độ colistin trong huyết tương có thể bị giảm nhanh [36]
Hình 1.1 Chuyển hoá và thải trừ CMS trong cơ thể [38] ỉ Dược lực học Đặc điểm dược lực học của colistin bao gồm khả năng diệt khuẩn theo thời gian, tác dụng hậu kháng sinh (PAE) và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) cũng được tập trung nghiên cứu trong thời gian gần đây
Colistin có đặc tính diệt khuẩn mạnh, phụ thuộc nồng độ trên các chủng P aeruginosa, A baumannii, K pneumoniae bao gồm cả các chủng đa kháng thuốc và chủng dị kháng colistin Khi nghiên cứu đặc tính dược lực học của colistin, Owen và cộng sự đã chỉ ra rằng khả năng diệt khuẩn của colistin rất nhanh ngay cả tại nồng độ 0,5 x MIC trên các chủng A baumannii Tại nồng độ 64 x MIC, việc tiêu diệt vi khuẩn nhanh đến mức trong vòng 20 phút không có vi khuẩn nào được phát hiện [62]
Tổng quan sử dụng colistin trong điều trị nhiễm khuẩn
Colistin là kháng sinh có phổ hẹp, được xem là lựa chọn cuối cùng khi không còn kháng sinh nào khác có thể sử dụng Vì vậy, IDSA, Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, FDA và EMA đều khuyến cáo sử dụng colistin cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng đã xác định do các vi khuẩn Gram âm đề kháng với các kháng sinh khác
Cụ thể, hướng dẫn điều trị vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc của IDSA (2023) khuyến cáo rằng:
- Colistin có thể được xem là một lựa chọn thay thế cho viêm bàng quang không biến chứng do Enterobacteriaceae kháng carbapenem hoặc P aeruginosa kháng thuốc khó trị (DTR - P aeruginosa)
- Colistin được lựa chọn để điều trị A baumannii kháng carbapenem Tuy nhiên, đây không phải là lựa chọn ưu tiên và cần phối hợp với ít nhất 1 kháng sinh khác Theo Dược Thư Quốc Gia Việt Nam (2022), colistin được sử dụng cho cho những trường hợp sau [4]:
- Nhiễm khuẩn bệnh viện nặng, bao gồm viêm phổi bệnh viện/ viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn da và mô mềm ở bệnh nhân bỏng, viêm màng não đã xác định do vi khuẩn Gram âm (A baumannii, Enterobacteriaceae, P aeruginosa) đề kháng kháng sinh nhóm carbapenem, aminoglycosid hoặc fluoroquinolon hoặc nghi ngờ do vi khuẩn Gram âm đã đề kháng với các kháng sinh khác
- Bệnh nhân đang được điều trị tại các khoa có dịch tễ kháng thuốc cao, đã được điều trị với phác đồ kháng sinh khác trước đó không đáp ứng hoặc tình trạng bệnh xấu đi
Theo tờ thông tin sản phẩm được FDA phê duyệt cập nhật năm 2022, colistimethate natri được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn do gram âm nhạy cảm gây ra, đặc biệt các chủng P aeruginosa nhạy cảm CMS không được chỉ định cho các bệnh nhiễm trùng do Proteus hoặc Neisseria Tương tự, cơ quan quản lý thuốc Châu Âu
(EMA) cũng khuyến cáo colistin chỉ nên được sử dụng trong các nhiễm khuẩn Gram âm nhạy cảm khi không thể sử dụng các kháng sinh khác [85]
Colistin cũng được sử dụng dưới dạng khí dung trong điều trị trên bệnh nhân xơ nang và nhiễm khuẩn mạn tính do P aeruginosa [88] Tuy nhiên, vai trò của polymyxin dạng hít trong việc kiểm soát bệnh viêm phổi do vi khuẩn Gram âm đang gây tranh cãi và có nhiều khác biệt trong thực hành lâm sàng
1.2.2 Chế độ liều colistin trong điều trị ỉ Liều dựng đường tĩnh mạch
8 Các nghiên cứu dược động học chỉ ra rằng tốc độ chuyển đổi colistimethate natri thành colistin có hoạt tính chậm và thời gian bán hủy dài của colistin, nên có thể mất từ
2 đến 3 ngày để đạt được nồng độ điều trị trong huyết tương Vì vậy, sử dụng liều nạp giúp đạt nhanh nồng độ điều trị [59] Nghiên cứu của Sheng-Huei Wang và cộng sự đã chỉ ra rằng nhóm sử dụng liều nạp colistin có thời gian sóng sót cao hơn và thời gian nằm viện ngắn hơn nhóm không sử dụng [82] Bên cạnh đó, sử dụng liều nạp không ảnh hưởng đến chức năng thận của bệnh nhân chỉ liều duy trì mới phải điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin của bệnh nhân [78]
Chế độ liều nạp và liều hàng ngày colistin theo hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) và Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) [56] được trình bày tại Bảng 1.3
Bảng 1.3 Chế độ liều hàng ngày của colistin theo hướng dẫn của EMA, FDA
Chế độ liều EMA FDA
Liều nạp 9 MIU (300mg CBA) Không đề cập
Liều duy trì (theo độ thanh thải creatinin – Cl Cr )
(300mg CBA) 2,5 – 5mg CBA/kg
(300mg CBA) 2,5 – 3,8mg CBA/kg
(183 – 250mg CBA) 2,5mg CBA/kg
(150 – 183mg CBA) 1,5 mg CBA/kg mỗi 36h
(117mg CBA) Không đề cập
FDA: sử dụng cân nặng lý tưởng trên bệnh nhân béo phì, có thể dùng liều hàng ngày tới 12 MIU (xấp xỉ 400 mg CBA) trên một số trường hợp bệnh nhân có chức năng thận tốt
Bên cạnh những khuyến cáo từ các cơ quan quản lý dược phẩm thế giới, nhiều nghiên cứu dược động học/dược lực học cũng được tiến hành để tính toán chế độ liều colistin các thể hoá cho từng quần thể bệnh nhân Trong đó, chế độ liều được áp dụng nhiều trong lâm sàng là chế độ liều được đề xuất của Garonzik và cộng sự năm 2017 như Bảng 1.4 [57]
Năm 2019, đồng thuận quốc tế về sử dụng polymyxin được ban hành để hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng sử dụng hợp lý và tối ưu loại kháng sinh này Nhìn chung, chế độ liều hàng ngày của colistin theo Hướng dẫn đồng thuận quốc tế 2019 tương tự như chế độ liều đề xuất của Garonzik và cộng sự năm 2017 Khác biệt duy nhất là liều nạp khuyến cáo là 9 MIU CMS trong 0,5–1 giờ và dùng liều duy trì đầu tiên sau 12–24 giờ thay vì liều nạp tính theo cân nặng và dùng liều duy trì đầu tiên sau 12 giờ như đề xuất của Garonzik và cộng sự
Bảng 1.4 Chế độ liều colistin đề xuất bởi Garonzik và cộng sự 2017
LIỀU NẠP Áp dụng cho tất cả các bệnh nhân
CBA (mg) = Css,trung bình đích (mg/L) x 2,0 x IBW (kg)
Liều nạp tối đa khuyến cáo là 9 MIU
Liều hàng ngày đầu tiên được dùng 12 giờ sau liều nạp
Bệnh nhân không có thay thế thận
Liều hàng ngày CBA (mg) = Css, trung bình đích (mg/L) x 10(0,0048 x Clcr + 1,825)
Clcr (mL/phút) Liều để đạt đích Css, trung bình 2 mg/L
CBA (mg/ngày) MIU/ngày
Tổng liều hàng ngày chia thành 2 liều, dùng cách nhau 12 giờ
Bệnh nhân thay thế thận
- Liều duy trì hàng ngày để đạt đích C ss, trung bình 2 mg/L trên bệnh nhân có
Clcr = 0 mL/phút là 130 mg CBA/ngày (3,95 MIU/ngày)
- Ở ngày lọc: bổ sung 10% liều nền hàng ngày cho mỗi 1 giờ thay thế thận
Với thẩm tách máu ngắt quãng
- Ngày không lọc: Liều hàng ngày CBA = 130 mg/ngày (3,95 MIU/ngày) để đạt đích C ss, trung bình 2 mg/L
- Ngày lọc: bổ sung sau lọc 30%-40% tổng liều hàng ngày CBA với cuộc lọc kéo dài 3 giờ - 4 giờ
- Nên tiến hành thẩm tách máu ở cuối khoảng đưa liều của colistimethat Liểu bổ sung sau lọc dùng cùng với liều tiếp theo, sau khi thẩm tách máu xong
Với lọc máu liên tục
- Trong lọc máu liên tục: với mỗi giờ lọc máu liên tục, bổ sung 10% liều hàng ngày CBA để đạt đích C ss, trung bình 2 mg/L Liều hàng ngày gợi ý là 440 mg/ngày (tương ứng khoảng 12 MIU/ngày) ỉ Chế độ liều khớ dung
Theo đồng thuận quốc tế về việc sử dụng polymyxin 2019, colistin đường khí dung nên được dùng kèm với colistin tĩnh mạch trên các bệnh nhân viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy nghi ngờ hoặc đã phân lập được vi khuẩn Gram âm kháng mở rộng (XDR) Một số nghiên cứu cũng cho thấy bệnh nhân viêm phổi bệnh viện sử dụng colistin khí
10 dung kết hợp colistin đường tĩnh mạch đáp ứng lâm sàng tốt hơn những bệnh nhân chỉ sử dụng colistin đường tĩnh mạch [18], [50]
Tổng quan về tác dụng không mong muốn của colistin
Tác dụng phụ quan trọng nhất của colistin đường tĩnh mạch là độc tính trên thận Nhiễm độc thần kinh cũng có xuất hiện tuy nhiên mức độ nghiêm trọng và tần suất khó xác định hơn Hai tác dụng phụ này đều phụ thuộc vào liều dùng colistin [49]
1.3.1 Tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ương
Các biểu hiện của nhiễm độc thần kinh khi dùng colistin có thể dị cảm, thay đổi thị giác, mất điều hòa và phong tỏa thần kinh cơ Các trường hợp nhiễm độc thần kinh do colistin rất nhẹ và hiếm gặp Tuy nhiên cũng có những trường hợp ức chế thần kinh cơ gây suy hô hấp hoặc ngừng thở [80] Tỷ lệ nhiễm độc thần kinh hiện nay ước tính là
0 – 7%, cao hơn trên bệnh nhân xơ nang (khoảng 29%) Độc tính trên thần kinh thường hồi phục sau khi ngừng điều trị với colistin và thường gặp ở những bệnh nhân sử dụng colistin kéo dài [49], [88]
1.3.2 Tác dụng không mong muốn trên thận Độc tính trên thận là mối lo ngại lớn nhất khi sử dụng colistin Biểu hiện lâm sàng của nhiễm độc thận do colistin bao gồm giảm độ thanh thải creatinin, protein niệu, trụ niệu hoặc thiểu niệu có thể xảy ra Hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu tiến hành xác định tần suất và các yếu tố liên quan đến độc tính trên thận của colistin ỉ Tiờu chuẩn xỏc định tổn thương thận cấp (AKI) Định nghĩa và phân loại độc tính trên thận khác nhau trong nhiều nghiên cứu Có
3 phương pháp phân loại được sử dụng nhiều là RIFLE (Risk – Injury – Failure – Loss – Endstage renal diseases) [20], AKIN (Acute kidney injury network) [52] và phân loại theo KDIGO [41]
Về định nghĩa tổn thương thận cấp, trong hướng dẫn thực hành lâm sàng Cải thiện kết quả toàn cầu về bệnh thận (KDIGO), AKI được định nghĩa là bất kỳ tình trạng nào sau đây: tăng creatinine huyết thanh (Scr) ≥ 0,3 mg/dl ( ≥ 26,4 umol/l) trong vòng 48 giờ hoặc tăng creatinine huyết thanh lên ≥ 1,5 lần so với mức cơ bản trong 7 ngày hoặc lượng nước tiểu < 0,5 ml/kg/h trong 6 giờ Điểm khác biệt duy nhất trong định nghĩa của AKIN về tổn thương thận cấp so với KDIGO là tăng creatinine huyết thanh lên ≥ 1,5 lần so với mức cơ bản trong 48 giờ thay vì 7 ngày
Về phân loại, tiêu chuẩn RIFLE (Bảng 1.7) dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh và lượng nước tiểu, hiện nay vẫn là công cụ phổ biến để xác định độc tính trên thận của thuốc do tiêu chí này dễ áp dụng trên lâm sàng, nhạy và đặc hiệu, có tính đến sự dao động của creatinin huyết thanh nền và cân nhắc tới sự thay đổi cấp tính trên bệnh nhân bệnh thận mạn
Bảng 1.7 Mức độ tổn thương thận cấp theo thang phân loại RIFLE [20]
Mức độ Tiêu chí xác định Hoặc tiêu chí nước tiểu
R - Nguy cơ Tăng Scr trên 1,5 lần hoặc MLCT giảm ≥ 25% < 0,5ml/kg/h x 6h
I - Tổn thương Tăng Scr trên 2 lần hoặc MLCT giảm ≥ 50% < 0,5ml/kg/h x 12h
F - Suy Tăng Scr trên 3 lần hoặc MLCT giảm ≥ 75% < 0,3ml/kg/h x 24h hoặc vô niệu 12h
L - Mất chức năng Mất chức năng thận > 4 tuần
E – Giai đoạn cuối Suy thận giai đoạn cuối > 3 tháng ỉ Tần suất độc tớnh trờn thận
Tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng colistin rất khác nhau, dao động 0% đến 76,1%, nguyên nhân là do sự khác biệt về định nghĩa độc tính trên thận và đặc điểm mẫu nghiên cứu [10], [74]
13 ỉ Thời gian khởi phỏt độc tớnh
Các nghiên cứu đã chỉ ra, hầu hết các trường hợp độc tính trên thận đều xuất hiện trong vòng 2 tuần sau khi sử dụng colistin, thường từ 5 – 7 ngày [7], [14] Trong nghiên cứu của In Deryke và cộng sự, tất cả bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận trong vòng
5 ngày điều trị [29] ỉ Yếu tố nguy cơ gặp độc tớnh trờn thận
Nhiều nghiên cứu đã tiến hành để xác định các yếu tố nguy cơ làm tăng độc tính trên thận Trong đó, yếu tố nguy cơ có thể được chia thành 3 nhóm bao gồm yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân, yếu tố liên quan đến đặc điểm sử dụng colistin và yếu tố liên quan đến thuốc dùng kèm Bảng 1.8 tổng hợp những yếu tố nguy cơ được chỉ ra có liên quan đến độc tính trên thận của colistin trong các nghiên cứu
Bảng 1.8 Yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính trên thận trong các nghiên cứu
Yếu tố nguy cơ TLTK
Nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm bệnh lý
Billirubin toàn phần > 5,0 mg/dL
Bệnh lý: đái tháo đường, tăng huyết áp
Suy giảm chức năng thận trước khi dùng colistin
Nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm sử dụng colistin
Liều colistin tích luỹ cao
Liều colistin hàng ngày ≥ 9 MIU
Thời gian điều trị colistin dài ngày
Nhóm yếu tố liên quan đến thuốc dùng kèm
Thuốc giảm đau non-steroid
Thuốc cản quang đường tĩnh mạch
Thuốc lợi tiểu quai furosemid
Dùng kèm với ACEi/ARB
Kháng sinh fluoroquinolon thế hệ 2
Dùng kèm 2 thuốc độc thận
Dùng kèm từ 3 thuốc độc thận
Tình hình nghiên cứu về colistin tại Việt Nam và thế giới
Với tình trạng gia tăng của nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, sự sử dụng colistin trong điều trị ngày càng phổ biến Tuy nhiên, các đặc tính dược lực học, dược động học và mối quan hệ tương ứng với liều lượng vẫn còn nhiều câu hỏi, gần đây chỉ mới được làm sáng tỏ một phần Ngoài ra, sự đa dạng trong đơn vị liều cũng như khác biệt về chế độ liều trong các hướng dẫn điều trị dẫn tới việc sử dụng thuốc không hợp lý Để cải thiện vấn đề này, ngày càng có nhiều nghiên cứu và khảo sát về việc sử dụng colistin và các vấn đề liên quan được thực hiện tại Việt Nam cũng như trên thế giới
1.4.1 Tình hình nghiên cứu đặc điểm sử dụng colistin tại Việt Nam
Những năm gần đây, nhiều bệnh viện tại Việt Nam đã nghiên cứu đánh giá tình trạng sử dụng colistin Các kết quả này cho thấy tình hình dịch tễ, chế độ liều và mức độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với colistin tại mỗi bệnh viện (Bảng 1.9) Bên cạnh đó nhiều nghiên cứu cũng cho thấy sự thay đổi MIC của vi khuẩn theo thời gian [8], [13] Nghiên cứu của tác giả Vũ Hồng Khánh (2016) tại Bệnh viện Việt Đức đã chỉ ra rằng mức độ nhạy cảm của A baumannii với colistin có sự thay đổi giữa các năm khi các bệnh nhân nghiên cứu năm 2014 chủ yếu có MIC ≤ 0,75 mg/L trong khi đó đa số bệnh nhân nghiên cứu năm 2015 có MIC ≥ 1 mg/L [13] Đồng thời nghiên cứu này cũng phát hiện sự đề kháng colistin ở A baumannii với MIC = 4 mg/L Gần đây, một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra sự đề kháng của các vi khuẩn với colistin với MIC ≥ 4mg/L, thậm chí có trường hợp MIC ≥ 16 mg/L [7], [12] Colistin có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, đặc tính diệt khuẩn phục thuộc fAUC/MIC vì vậy việc cân nhắc giá trị MIC xác định nồng độ đích và chế độ liều colistin có vai trò quan trọng trong lâm sàng
Bảng 1.9 Các nghiên cứu gần đây tại Việt Nam về đặc điểm sử dụng colistin
Thiết kế nghiên cứu và mẫu nghiên cứu Kết quả nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu trên 61 bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện E
Tỷ lệ BN dùng liều nạp: 43/61 (70,5%)
Liều duy trì TM hằng ngày: 4,85 ± 2,16 MIU
Thời gian dùng colistin trung bình: 15 ± 11 ngày
Nghiên cứu hồi cứu trên 45 bệnh án có sử dụng đồng thời colistin và liệu pháp lọc máu liên tục tại
Bệnh viện Trung ương Quân đội
Tỷ lệ bệnh nhân dùng liều nạp: 39 (86,7%)
Liều duy trì TM đa số là 6 MIU/ngày (56,3%)
Chủ yếu: A baumannii : 79 (46.7%) và K pneumoniae:
35 (20.7%) Tỷ lệ đa kháng: 96,0% và 95,0% A baumannii và P aeruginosa có tỷ lệ nhạy cảm với colistin xấp xỉ 100%, riêng K pneumoniae có tỷ lệ nhạy cảm thấp hơn hẳn (57,1%) Một số chủng MIC ≥ 4mg/L, thậm chí MIC ≥ 16 mg/L
Thiết kế nghiên cứu và mẫu nghiên cứu Kết quả nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu trên 337 bệnh nhân sử dụng colistin tại
Bệnh viện Trung ương Quân đội
Bệnh viện Đại học Y Hà Nội,
Tỷ lệ BN dùng liều nạp: 173 (51,3%)
Liều duy trì TM hàng ngày: 4,6 ± 2,0 MIU
Liều khí dung: 2 – 4 MIU/ngày (88,0%)
Thời gian sử dụng colistin trung bình: 10,8 ± 6,8 ngày
4 căn nguyên được phân lập nhiều nhất là A baumannii
79,1% chủng có MIC 0,5 – 1 mg/L, ghi nhận 4 chủng
K pneumoniae có MIC từ 16 mg/L trở lên Điều
Nghiên cứu hồi cứu trên 81 bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Đại học Y
Tỷ lệ BN dùng liều nạp: 61,7%
Liều duy trì TM hàng ngày: chủ yếu sử dụng mức liều
Liều khí dung đa dạng: 50% dùng liều 2 MIU x 2 – lần/ngày
Liều tiêm não thất: 1 bệnh nhân dùng liều 0,15 MIU/ngày
A baumannii chiếm đa số vi khuẩn phân lập được (53,3%) Trong đó, 56,00% là vi khuẩn toàn kháng
MIC colistin dao động từ 0,064 – 0,125
100% mẫu bệnh phẩm được làm kháng sinh đồ với colistin nhạy cảm
Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên hồ sơ bệnh án
103 bệnh nhân tại Bệnh viện
Tỷ lệ BN dùng liều nạp: 51.5%
TB liều nạp: 4,4 +/- 1,6 MIU, 2 mức liều nạp phổ biến nhất là 6MIU và 3MIU
Liều TM trung bình: BN có Clcr > 80 mL/phút, liều từ 3
- 6 MIU/ngày, ClCr > 30 mL/phút phần lớn dùng liều từ 3MIU trở lên, ClCr 10 – 30 mL/phút dùng liều phần lớn từ 2 – 4 MIU
A baumannii chiếm đa số với tỷ lệ 42,1% với 60,8% kháng mở rộng MIC của A baumannii với colistin từ 0,064 – 1,0 mg/L
1.4.2 Tình hình nghiên cứu độc tính trên thận của colistin tại Việt Nam và trên thế giới
Do mối lo ngại về độc tính trên thận của colistin, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện trong những năm gần đây Tỷ lệ phát sinh trên thận của bệnh nhân sử dụng colistin rất dao động khoảng 0 - 76% trong các nghiên cứu, nguyên nhân do sự khác biệt về đặc điểm của quần thể nghiên cứu cũng như cách xác định độc tính trên thận
Nhiều nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng hầu hết các trường hợp gặp độc tính trên thận đều xảy ra trong vòng 2 tuần đầu sau khi dùng thuốc, thường gặp nhất từ 5 đến 7 ngày sau khi điểu trị bằng colistin [6] Trong một nghiên cứu của Dalfino và cộng sự,
16 trong số 44,3% bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận có 61% bệnh nhân gặp độc tính trong vòng 7 ngày sau khi sử dụng colistin [28] Một nghiên cứu khác của Deryke cho thấy rằng có 33% bệnh nhân gặp độc tính trên thận và tất cả đều gặp độc tính trên thận trong vòng 5 ngày điều trị [29] Độc tính trên thận của colistin có thể hồi phục sau khi ngừng sử dụng thuốc Tuỳ vào cách xác định hồi phục độc tính trên thận của từng nghiên cứu, tỷ lệ hồi phục có thể lên đến hơn 60% trong các nghiên cứu [28], [68]
Tại Việt Nam, tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận trong các nghiên cứu dao động từ
0 – 76% Theo tác giả Nguyễn Thành Hải, thời gian khởi phát độc tính trên thận có trung vị là 8 ngày (khoảng tứ phân vị 4 – 11 ngày) với tỷ lệ độc tính trên thận là 29,3% Trong khi đó, trong nghiên cứu của tác giả Điều Thị Ngọc Châu đa số bệnh nhân khởi phát độc tính trên thận trong vòng 7 ngày, tỷ lệ hồi phục độc tính trên thận là 26,3%
Dưới đây là tổng hợp các kết quả của một số nghiên cứu khảo sát độc tính trên thận của colistin tại Việt Nam và trên thế giới:
Bảng 1.10 Một số kết quả nghiên cứu về độc tính trên thận và các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng độc tính trên thận của colistin
Thiết kế nghiên cứu và mẫu nghiên cứu Định nghĩa độc tính thận Kết quả nghiên cứu Các nghiên cứu về độc tính trên thận của colistin tại Việt Nam
Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên
226 bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp
31/173 (17,9%) bệnh nhân gặp độc tính trên thận: R (67,7%), I
Yếu tố nguy cơ: dùng kèm furosemid, dùng kèm NSAIDs, dùng kèm aminoglycosid
Liều tích luỹ colistin không có sự khác biệt giữa 2 nhóm
Nghiên cứu hồi cứu trên 337 bệnh nhân sử dụng colistin tại 4 bệnh viện: Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Bệnh viện Tim Hà Nội, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Hữu Nghị
77/263 (29,3%) bệnh nhân gặp độc tính trên thận: R (53,2%), I
Yếu tố nguy cơ: tụt huyết áp, giảm albumin máu < 3,2g/dl, dùng cùng thuốc lợi tiểu furosemid, dùng cùng aminoglycosid, liều duy trì colistin hàng ngày
Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên 70 hồ sơ bệnh án BN sử dụng colistin ở viện tim Hà Nội
13/30 (43,3%) bệnh nhân gặp độc tính trên thận
Yếu tố nguy cơ: giảm albumin máu < 3,2g/dl
Thiết kế nghiên cứu và mẫu nghiên cứu Định nghĩa độc tính thận Kết quả nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên hồ sơ bệnh án 103 bệnh nhân tại Bệnh viện Hữu Nghị
RIFLE Bệnh nhân hồi phục độc tính trên thận khi nồng độ creatinin trở về nồng độ ban đầu +/- 25%
23/69 (33.3%) bệnh nhân gặp độc tính trên thận: R (39,1%), I
Yếu tố nguy cơ: dùng cùng aminoglycosid, dùng cùng thuốc vận mạch, tụt huyết áp, tăng billirubin toàn phần, giảm albumin máu Đỗ Thị
Nghiên cứu hồi cứu trên 106 bệnh nhân viêm phổi bệnh viện tại khoa Cấp cứu và Hồi sức tích cực
11/106 (10,4%) bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận: R (81,8%),
Yếu tố nguy cơ: liều colistin trung bình > 3,8mg CBA/kg/ngày, dùng cùng thuốc lợi tiểu furosemid, dùng cùng vancomycin, dùng cùng thuốc cản quang đường tĩnh mạch
Các nghiên cứu về độc tính trên thận của colistin trên thế giới
Nghiên cứu hồi cứu trên 194 bệnh nhân sử dụng colistin
88/198 (44,4%) bệnh nhân gặp độc tính trên thận
39/88 (44,3%) bệnh nhân hồi phục độc tính trên thận
Yếu tố nguy cơ: giảm albumin huyết thanh, BMI
Nghiên cứu hồi cứu trên 97 bệnh nhân ICU nhiễm khuẩn Gram âm MDR
18/83 (22,0%) bệnh nhân gặp độc tính trên thận
Yếu tố nguy cơ: CRP khi bắt đầu điều trị bằng colistin
Hồi cứu trên 249 bệnh nhân tiêm tĩnh mạch CMS KDIGO
73/249 (29,0%) bệnh nhân gặp độc tính trên thận
Yếu tố nguy cơ: bệnh gan mạn tính
Nghiên cứu hồi cứu trên 129 bệnh nhân sử dụng colistin
62/129 (48,1%) bệnh nhân gặp độc tính trên thận: R (53,2%), I
Yếu tố nguy cơ: tuổi cao và dùng cùng aminoglycosid
Nghiên cứu hồi cứu trên 279 bệnh nhân ICU RIFLE
111/279 (40,0%) bệnh nhân gặp độc tính trên thận
Yếu tố nguy cơ: sốc nhiễm khuẩn Tiêm tĩnh mạch CMS liều cao trong hơn 7 ngày không phải yếu tố nguy cơ
Sơ lược về sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103
Bệnh viện Quân y 103 là bệnh viện đa khoa hạng I, có một số chuyên khoa tuyến cuối của Quân đội với trên 1000 giường bệnh Mô hình bệnh tật phức tạp, nhiều bệnh nhân nặng, tiến hành nhiều can thiệp, thủ thuật, phẫu thuật, có nguy cơ nhiễm khuẩn cao, đặc biệt là các chủng kháng carbapenem cần sử dụng colistin
Tại Bệnh viện Quân y 103, colistin được chỉ định chủ yếu cho bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích cực Đây là kháng sinh được ưu tiên quản lý tại bệnh viện, được các khoa lâm sàng hoàn thiện phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh và được phê duyệt bởi chỉ huy khoa trước khi sử dụng
Dược sĩ lâm sàng đã tham gia các buổi hội chẩn bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, phức tạp cần sử dụng colistin Tuy nhiên, nhiều khuyến cáo về sử dụng colistin kèm theo chưa có hướng dẫn dùng colistin riêng tại bệnh viện dẫn đến nhiều sự khác biệt trong việc sử dụng colistin tại các khoa phòng của Bệnh viện Quân y 103
Nhằm sử dụng colistin hiệu quả, an toàn và giảm thiểu xuất hiện các chủng đa kháng, Bệnh viện Quân y 103 đang có kế hoạch xây dựng hướng dẫn sử dụng colistin riêng phù hợp với đặc điểm điều trị và vi sinh tại bệnh viện
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân điều trị nội trú và có sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103 trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2022 đến hết ngày 30/06/2023
- Bệnh nhân sử dụng colistin dưới 48 giờ
- Bệnh án không tiếp cận được.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu hồ sơ bệnh án nội trú của các bệnh nhân thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
Thông tin được lấy theo Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1) để khảo sát các chỉ tiêu nghiên cứu đã định trước
2.2.2 Phương pháp thu thập dữ liệu
Toàn bộ hồ sơ bệnh án được sàng lọc và lựa chọn theo quy trình sau:
- Bước 1: Thu thập danh sách bệnh nhân nội trú
Nhóm nghiên cứu tiến hành thu thập danh sách bệnh nhân nội trú có sử dụng colistin tại khoa Dược - Bệnh viện Quân y 103 từ 01/01/2022 đến hết ngày 30/06/2023
- Bước 2: Sàng lọc bệnh nhân
Dựa theo mã bệnh nhân, chúng tôi tiến hành tìm kiếm thông tin về sử dụng colistin trong thời gian điều trị nội trú thông qua bệnh án điện tử tại bệnh viện Sau đó, chúng tôi sàng lọc bệnh nhân theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để thu được Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu (Phụ lục 2)
- Bước 3: Thu thập thông tin
Nhóm nghiên cứu thu thập đầy đủ các dữ liệu và điền thông tin vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1) qua bệnh án giấy Các thông tin còn lại được chúng tôi thu thập từ bệnh án điện tử tại bệnh viện Kết quả lựa chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu được thể hiện trong Hình 2.1
Hình 2.1 Kết quả lựa chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu
Nội dung nghiên cứu
2.3.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103
- Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu bao gồm: tuổi, giới tính, cân nặng, thời gian nằm viện, thời gian điều trị với colistin, tình trạng ra viện
- Đặc điểm phân bố lượt bệnh nhân ở các khoa điều trị
- Đặc điểm các bệnh mắc kèm trên bệnh nhân
- Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân
- Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu
+ Đặc điểm vi sinh trên toàn bộ mẫu nghiên cứu:
• Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh trong quá trình điều trị
• Số bệnh phẩm thu thập được
• Tên và tỷ lệ các chủng vi khuẩn phân lập được
• Tỷ lệ các chủng đa kháng (MDR), kháng mở rộng (XDR), toàn kháng (PDR) trong các chủng phân lập
• Tỷ lệ bệnh phẩm dương tính được làm kháng sinh đồ với colistin
• Tỷ lệ bệnh phẩm được làm MIC với colistin và các khoảng giá trị MIC colistin + Đặc điểm vi sinh trên bệnh nhân được chỉ định colistin theo đích vi khuẩn:
• Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định colistin
• Tên và tỷ lệ các vi khuẩn đích
• Tính nhạy cảm của vi khuẩn đích với carbapenem
2.3.2 Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103
- Đặc điểm sử dụng colistin
+ Đặc điểm chỉ định colistin và vị trí của phác đồ colistin trong quá trình điều trị
+ Đặc điểm phác đồ colistin: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng phác đồ colistin đơn độc/phối hợp và thay đổi phác đồ điều trị
+ Đặc điểm đường dùng colistin: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng colistin đường tĩnh mạch, khí dung, tiêm não tuỷ và thay đổi đường dùng trong điều trị
+ Đặc điểm chế độ liều colistin:
• Liều nạp: Tỷ lệ bệnh nhân được dùng liều nạp, liều nạp trung bình, khoảng cách giữa liều nạp – liều duy trì
• Chế độ liều duy trì đường tĩnh mạch
• Chế độ liều tiêm não tuỷ
• Chế độ liều khí dung
• So sánh chế độ liều đường tĩnh mạch sử dụng thực tế trong nghiên cứu và liều theo khuyến nghị của Garonzik và cộng sự 2017: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều nạp, liều duy trì tương đương, thấp hơn hoặc cao hơn so với liều theo khuyến nghị của
+ Đặc điểm hiệu quả điều trị:
• Đặc điểm hiệu quả lâm sàng
• Đặc điểm hiệu quả vi sinh
• Đặc điểm độc tính trên thận
+ Đặc điểm độc tính trên thận trên nhóm bệnh nhân được nghiên cứu:
• Tỷ lệ bệnh nhân phát sinh độc tính trên thận, thời gian khởi phát độc tính
• Phân bố mức độ tổn thương thận cấp theo thang RIFLE
+ Xác định yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính trên thận: yếu tố thuộc về đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng colisin và đặc điểm thuốc dùng kèm
+ Đặc điểm hồi phục của nhóm bệnh nhân độc tính trên thận.
Một số quy ước dùng trong nghiên cứu
2.4.1 Định nghĩa nhiễm khuẩn và phác đồ điều trị
Trong nghiên cứu này, nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định colistin là nhiễm khuẩn được chẩn đoán gần thời điểm chỉ định colistin nhất
Phác đồ có colistin được nhóm nghiên cứu xác định là phác đồ điều trị kinh nghiệm khi được sử dụng trước thời điểm có kết quả xét nghiệm vi sinh/kết quả vi sinh âm tính Phác đồ có colistin được xác định là phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn khi được sử dụng sau thời điểm có kết quả xét nghiệm vi sinh, chủng phân lập được là chủng Gram
22 âm ghi rõ trong lý do sử dụng colistin (trong phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh ưu tiên quản lý hoặc tờ điều trị)
2.4.2 Mức độ kháng thuốc của vi khuẩn
Mức độ kháng thuốc của vi khuẩn Gram âm được phân loại dựa trên độ nhạy/kháng của vi khuẩn ghi nhận trên kháng sinh đồ Vi khuẩn đa kháng (MDR): là vi khuẩn không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh trong > 3 nhóm kháng sinh được thử với
2.4.3 Liều nạp và so sánh chế độ liều duy trì colistin đường tĩnh mạch
Trong nghiên cứu này, chúng tôi so sánh liều nạp và chế độ liều duy trì tĩnh mạch colistin của bệnh nhân với liều theo khuyến nghị của Garonzik và cộng sự 2017 [57] Đối với những bệnh nhân sử dụng 2 đợt colistin trong 1 đợt điều trị nội trú, chỉ đợt dùng colistin đầu tiên được đưa vào phân tích [28]
Bệnh nhân được xác định là sử dụng liều nạp nếu thoả mãn một trong những điều kiện sau:
- Được ghi rõ trong tờ điều trị hoặc phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh ưu tiên quản lý là sử dụng liều nạp
- Sử dụng liều đầu tiên cao hơn những liều duy trì tiếp theo
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá hiệu quả điều trị bao gồm hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh
Hiệu quả lâm sàng được chúng tôi đánh giá vào thời điểm kết thúc điều trị, được phân loại như sau [7], [25]:
- Bệnh nhân được coi là đáp ứng hoàn toàn về mặt lâm sàng khi cải thiện toàn bộ triệu chứng/dấu hiệu nhiễm khuẩn, các chỉ số cận lâm sàng (bạch cầu (WBC), tỷ lệ bạch cầu hạt trung tính (NEU%), CRP, PCT, ) trở về bình thường
- Bệnh nhân được coi là đáp ứng một phần về mặt lâm sàng khi khỏi/giảm nhẹ ít nhất 2 dấu hiệu/triệu chứng nhiễm khuẩn
- Bệnh nhân được coi là không đáp ứng về mặt lâm sàng nếu các dấu hiệu/triệu chứng nặng hơn hoặc không thay đổi tại thời điểm đánh giá
Hiệu quả vi sinh được nhóm nghiên cứu đánh giá như sau:
- Bệnh nhân khỏi về mặt vi sinh khi kết quả cấy lại mẫu bệnh phẩm tương tự cho kết quả âm tính
- Bệnh nhân thất bại về mặt vi sinh khi kết quả cấy lại mẫu bệnh phẩm tương tự cho ra kết quả ban đầu hoặc cấy ra vi khuẩn Gram âm khác
2.4.5 Đánh giá chức năng thận và độc tính trên thận
Chức năng thận của bệnh nhân được chúng tôi đánh giá theo độ thanh thải creatinin theo công thức Cockroft – Gault [57]:
𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛(𝜇𝑚𝑜𝑙 𝐿⁄ ) × 0,815 × 𝑘 Nam: k = 1; Nữ: k = 0,85 Độc tính trên thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc mức lọc cầu thận giảm từ 25% trở lên so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng colistin, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 48 giờ dùng colistin [20] Độc tính trên thận được quan sát kể từ ngày bắt đầu dùng thuốc cho đến khi bệnh nhân kết thúc điều trị tại bệnh viện Độc tính trên thận không được đánh giá trên những bệnh nhân sau [28]:
- Không có xét nghiệm creatinin trước khi chỉ định colistin
- Không có đủ ít nhất 2 xét nghiệm creatinin kể từ thời điểm 48 giờ sau khi chỉ định colistin
- Độc tính xảy ra trong vòng 48 giờ sau khi sử dụng colistin
Thời gian xuất hiện độc tính là thời gian ghi nhận độc tính trên thận sớm nhất kể từ khi bắt đầu dùng colistin ở nhóm bệnh nhân có xảy ra độc tính trên thận
Mức độ độc tính trên thận được xác định theo tiêu chuẩn RIFLE với 3 mức độ (trình bày trong bảng) Nếu sự thay đổi nồng độ creatinin huyết thanh (SCr) và mức lọc cầu thận (MLCT) ở 2 mức độ khác nhau thì chọn mức độ cao hơn
Bảng 2.1 Tiêu chí phân loại mức độ tổn thương thận cấp theo RIFLE
Mức độ Tiêu chí xác định
R - Nguy cơ Tăng Scr trên 1,5 lần hoặc MLCT giảm ≥ 25%
I - Tổn thương Tăng Scr trên 2 lần hoặc MLCT giảm ≥ 50%
F - Suy Tăng Scr trên 3 lần hoặc MLCT giảm ≥ 75%
Các nhóm yếu tố nguy cơ độc tính trên thận được chúng tôi đưa vào phân tích bao gồm: yếu tố đặc điểm thuộc về bệnh nhân, yếu tố liên quan đến đặc điểm sử dụng colistin và yếu tố đặc điểm thuốc dùng kèm bao gồm:
- Nhóm yếu tố thuộc về bệnh nhân bao gồm tuổi, giới tính, bệnh lý nền tăng huyết áp, đái tháo đường, mức lọc cầu thận trước khi dùng colistin, các bệnh lý xảy ra trong quá trình điều trị: sốc nhiễm khuẩn, tụt huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm huyết áp tâm thu trên 40 mmHg so với huyết áp nền), giảm albumin huyết thanh (albumin huyết thanh < 32g/L), tăng bilirubin huyết thanh (bilirubin toàn phần > 5 mg/dL) Tất cả những yếu tố này được đánh giá trong suốt quá trình điều trị của bệnh nhân
- Nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc colistin được đánh giá là tổng liều dùng colistin hàng ngày (MIU), liều tích lũy cả đợt (MIU), tổng thời gian sử dụng colistin (ngày)
- Nhóm yếu tố thuộc về các thuốc dùng kèm được liệt kê tại Phụ lục 1 Thuốc được xác định là thuốc dùng kèm khi bệnh nhân sử dụng thuốc đó trong khoảng thời gian điều trị bằng colistin
Về khả năng hồi phục của nhóm bệnh nhân xảy ra độc tính trên thận, độc tính có hồi phục được xác định là khi nồng độ creatinin (Scr) trở về giá trị ban đầu ± 25% sau khi ngừng colistin được theo dõi cho đến khi bệnh nhân ra viện [68].
Phương pháp xử lý và phân tích số liệu
Dữ liệu được lưu trữ, xử lý và phân tích bằng phương pháp thống kê y sinh học trên phần mềm Microsoft Excel 365 và R 4.2.2
Trong thống kê mô tả, các biến định lượng được mô tả dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn nếu phân bố chuẩn hoặc trình bày dưới dạng trung vị, khoảng tứ phân vị (IQR) nếu phân bố không chuẩn Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ phần trăm (%)
Việc đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ đến độc tính trên thận được tiến hành theo mô hình hồi quy Cox đa biến bằng phần mềm R, mô hình tối ưu được lựa chọn bằng phương pháp BMA Phân tích được tiến hành theo các bước như sau:
- Lựa chọn biến: Các biến được chúng tôi đưa vào phân tích là các yếu tố nguy cơ có liên quan đến độc tính trên thận của colistin theo các nghiên cứu trước, được liệt kê ở phần quy ước đánh giá chức năng thận và độc tính trên thận
- Lựa chọn mô hình: Nhóm nghiên cứu lựa chọn mô hình tối ưu dựa trên BMA, mô hình tối ưu là mô hình có xác suất hậu định lớn nhất và chỉ số BIC nhỏ nhất
- Chúng tôi đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ trong mô hình tối ưu tới độc tính trên thận bằng hồi quy Cox Mức độ ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ sẽ được thể hiện bằng tỷ số nguy cơ HR, khoảng tin cậy 95% CI
Các kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê khi giá trị p < 0,05
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân được chỉ định colistin tại Bệnh viện Quân y 103
Trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2022 đến 30/06/2023, chúng tôi thu thập được dữ liệu của 153 bệnh nhân điều trị nội trú sử dụng colistin tại bệnh viện Sau khi đối chiếu tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, có 115 bệnh nhân được lựa chọn có chỉ định dùng colistin thoả mãn tiêu chuẩn được đưa vào phân tích
3.1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu ỉ Đặc điểm chung của bệnh nhõn trong nghiờn cứu Đặc điểm chung của 115 bệnh nhân trong nghiên cứu trình bày trong Bảng 3.1
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân n (%)
Bệnh án có cân nặng 73 (63,5)
Thời gian nằm viện a (ngày) min – max 27 (17 – 34)
7 - 155 Thời gian điều trị với colistin a (ngày) min – max 10 ( 7 – 15)
Không thay đổi 12 (10,4) Đỡ, giảm 75 (65,2)
Khỏi 4 (3,5) a Trung vị, khoảng tứ phân vị
Trong số 115 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu, các bệnh nhân chủ yếu là người cao tuổi với trung vị là 65 tuổi (khoảng tứ phân vị 53 – 73 tuổi), bệnh nhân cao tuổi nhất 99 tuổi Tỷ lệ nam giới cao gấp 3 lần nữ giới (76,5% so với 23,5%) Chúng tôi ghi nhận được cân nặng của 73 (63,5%) bệnh nhân sau khi rà soát bệnh án giấy và bệnh án điện tử do nghiên cứu thực hiện theo phương pháp hồi cứu, cân nặng của 42 bệnh nhân không có trong
Trung vị thời gian nằm viện của quần thể nghiên cứu là 27 ngày (khoảng tứ phân vị
17 – 34 ngày) Khoảng thời gian nằm viện của bệnh nhân rất rộng, dao động từ 7 – 155 ngày Thời gian điều trị với colistin của bệnh nhân có trung vị là 10 ngày (khoảng tứ phân vị 7 – 15 ngày) Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng 11 (9,6%) bệnh nhân dùng colistin 3 – 4
26 ngày chủ yếu là xuất viện, các bệnh nhân dùng colistin kéo dài đa phần là những bệnh nhân nặng, nhiều bệnh mắc kèm, diễn biến phức tạp và trải qua phẫu thuật
Tình trạng ra viện cho biết kết quả điều trị của bệnh nhân trong suốt quá trình nằm viện, số bệnh nhân được đánh giá khỏi hoặc đỡ, giảm là 79 (68,7%) bệnh nhân, còn lại 36 (31,3%) bệnh nhân có kết quả không đổi, nặng hơn hoặc tử vong Đáng chú ý có 6 (5,2%) bệnh nhân tử vong, trong đó 4/6 tử vong do sốc nhiễm khuẩn, 1 bệnh nhân cao tuổi (99 tuổi) viêm phổi cộng đồng và 1 bệnh nhân HIV bị viêm phổi và nhiễm khuẩn huyết ỉ Đặc điểm phõn bố lượt bệnh nhõn tại cỏc khoa điều trị
Trong quá trình điều trị, bệnh nhân có thể được chuyển sang các khoa khác nhau Phân bố lượt bệnh nhân tại các khoa cụ thể được thể hiện trong Bảng 3.2
Bảng 3.2 Phân bố lượt bệnh nhân ở các khoa điều trị
Khoa phòng điều trị Số bệnh nhân n %
Các bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu nằm ở các khoa hồi sức, trong đó số bệnh nhân nằm ở khoa Hồi sức ngoại, Hồi sức nội lần lượt là 58 (50,4%) và 24 (20,9%) lượt bệnh nhân Tiếp đó khoa Truyền nhiễm, khoa Phẫu thuật thần kinh với tỷ lệ là 22,6% và 11,3% lượt bệnh nhân Các khoa Bệnh phổi, Tiết niệu chiếm tỷ lệ rất thấp ỉ Đặc điểm bệnh mắc kốm trờn cỏc bệnh nhõn
Bệnh mắc kèm là một trong những yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng colistin Tên và tỷ lệ các bệnh mắc kèm của 115 bệnh nhân được nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.3
Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh mắc kèm trên các bệnh nhân
Bệnh mắc kèm Số bệnh nhân n %
Chấn thương sọ não 34 (29,6) Đái tháo đường tuyp 2 31 (27,0) Đột quỵ/Tai biến mạch máu não 26 (22,6)
Số bệnh mắc kèm Số bệnh nhân n %
Số bệnh nhân không có bệnh mắc kèm chỉ chiếm 4,3% Bên cạnh bệnh lý nhiễm khuẩn chính, đa số bệnh nhân còn mắc kèm thêm 1 hoặc từ 2 bệnh lý trở lên với tỷ lệ là 33,9% và 61,7%
Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng đa số bệnh mắc kèm của bệnh nhân là bệnh mạn tính như tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh thận mạn và xơ gan chiếm tỷ lệ lần lượt là 45,2%, 27,0%, 10,4% và 7,0% Ngoài ra tỷ lệ chấn thương sọ não và đột quỵ cũng chiếm tỷ lệ đáng kể 34 (29,6%) và 26 (22,6%) bệnh nhân Đây cũng là 2 nguyên nhân nhập viện điều trị chủ yếu của các bệnh nhân trong nghiên cứu ỉ Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhõn
Trong tổng số 115 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, có 42 bệnh nhân không thu thập được thông tin cân nặng Do đó, đặc điểm mức lọc cầu thận ước tính được chúng tôi khảo sát trên 73 bệnh nhân còn lại Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân được trình bày trong Bảng 3.4
Kết quả khảo sát chỉ ra rằng có 32 (27,8%) bệnh nhân lọc máu liên tục trong quá trình điều trị nội trú Tất cả bệnh nhân đều được xét nghiệm nồng độ creatinin huyết thanh trước khi chỉ định colistin Trung vị mức lọc cầu thận ước tính trên các bệnh nhân có đủ trị số cân nặng, nồng độ creatinin huyết thanh là 67,8 mL/phút (khoảng tứ phân vị 39,1 – 89,1 mL/phút) Đáng lưu ý có 67,8% bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính dưới 80 mL/phút
Bảng 3.4 Đặc điểm chức năng thận trước khi sử dụng colistin của bệnh nhân Đặc điểm Số bệnh nhân n % (N = 115)
Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ creatinin trước khi chỉ định colistin 115 (100)
Clcr khi chỉ định colistin a (mL/phút) (N = 73) 66,4 (39,1 – 89,1)
Phân bổ Clcr trước khi chỉ định colistin
10 đến < 30mL/phút 13 (17,8) a Trung vị, khoảng tứ phân vị
3.1.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân được nhóm nghiên cứu khảo sát bao gồm đặc điểm vi sinh trên toàn bộ mẫu nghiên cứu và đặc điểm vi sinh trên nhóm bệnh nhân được chỉ định colistin theo nhóm vi khuẩn đích ỉ Đặc điểm vi sinh trờn toàn bộ mẫu nghiờn cứu
Trong phần này, chúng tôi mô tả đặc điểm vi sinh được nghiên cứu trên 115 bệnh nhân trong cả quá trình điều trị Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều được làm xét nghiệm vi sinh Trong đó, 114 bệnh nhân làm xét nghiệm vi sinh tại Bệnh viện Quân y
103, 1 bệnh nhân được sử dụng lại kết quả vi sinh tại bệnh viện tuyến dưới
Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm độc tính trên thận
3.2.1 Đặc điểm chỉ định colistin
Bảng 3.8 mô tả đặc điểm chỉ định sử dụng colistin của 115 bệnh nhân trong nghiên cứu
Bảng 3.8 Bảng đặc điểm chỉ định colistin Đặc điểm Số bệnh nhân n %
Phối hợp nhiều bệnh nhiễm khuẩn
Số lượt các bệnh nhiễm khuẩn
Viêm màng não/Nhiễm khuẩn TKTW
Nhiễm khuẩn cơ quan khác
Trong nghiên cứu của chúng tôi, colistin được chỉ định cho một bệnh nhiễm khuẩn và phối hợp bệnh nhiễm khuẩn lần lượt là 42,6% và 57,4% Trong đó, viêm phổi là nhiễm khuẩn phổ biến nhất với tỷ lệ 48,6% Tiếp theo đó là nhiễm khuẩn huyết (29,5%) và nhiễm khuẩn tiết niệu (11,0%) Trong 115 bệnh nhân nghiên cứu, có 25 (21,7%) bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn Tên và tỷ lệ các loại nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày tại Phụ lục 4 ỉ Đặc điểm vị trớ của phỏc đồ colistin trong quỏ trỡnh điều trị Đặc điểm vị trí của phác đồ colistin trong quá trình điều trị được chúng tôi trình bày tại Bảng 3.9
Bảng 3.9 Đặc điểm vị trí của phác đồ colistin trong quá trình điều trị
Chỉ định theo đích vi khuẩn
Chỉ định theo kinh nghiệm Tổng
Vị trí của phác đồ colistin
Nhận xét: Đa số (93,0%) colistin được chỉ định khi đã biết vi khuẩn đích và sử dụng trong phác đồ thay thế (91,3%) Trên nhóm bệnh nhân sử dụng colistin trong phác đồ thay thế, phần lớn (104/105) bệnh nhân được chỉ định colistin theo đích vi khuẩn
3.2.2 Đặc điểm phác đồ colistin
Trong số 115 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu, tất cả bệnh nhân đều sử dụng colistin phối hợp với ít nhất 1 kháng sinh khác Đặc điểm phác đồ colistin được trình bày trong Bảng 3.10
Bảng 3.10 Đặc điểm phác đồ colistin Đặc điểm Số bệnh nhân n %
Phác đồ colistin phối hợp
Phối hợp với 1 kháng sinh
Phối hợp với từ 2 kháng sinh trở lên
Tỷ lệ BN dùng các kháng sinh trong phác đồ phối hợp
Cephalosporin thế hệ 3 β-lactam/chất ức chế β-lactamase
Thay đổi phác đồ trong điều trị
Tỉ lệ bệnh nhân thay đổi phác đồ trong điều trị 41 (35,6)
Tổng số lượt thay đổi phác đồ trong điều trị 58
Lý do thay đổi phác đồ
Theo kết quả kháng sinh đồ
Không/kém đáp ứng điều trị (lâm sàng + cận lâm sàng)
Thay đổi chức năng thận
Không rõ lý do thay đổi
Tỷ lệ phối hợp 1 kháng sinh và nhiều kháng sinh trên các bệnh nhân trong nghiên cứu lần lượt là 53,9% và 46,1% Carbapenem là kháng sinh được lựa chọn phối hợp nhiều nhất với colistin (89,6%) Tiếp theo đó là fluoroquinolon, sulfamethoxazol/trimethoprim và aminoglycosid tỷ lệ phối hợp với colistin lần lượt là 14,8%, 12,2%, 10,4% Các phác đồ phối hợp với colistin của bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày tại Phụ lục 5 Chúng tôi ghi nhận được 41 (35,6%) bệnh nhân thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị, trong đó thay đổi chủ yếu do không/kém đáp ứng điều trị với phác đồ trước đó
33 (31,0%) và theo kết quả kháng sinh đồ (13,8%) Đáng chú ý có 2 bệnh nhân thay đổi phác đồ do chức năng thận có xu hướng giảm
3.2.3 Đặc điểm về đường dùng colistin
Chúng tôi mô tả đặc điểm đường dùng colistin ban đầu và thay đổi đường dùng colistin trong quá trình điều trị của bệnh nhân tại Bảng 3.11
Bảng 3.11 Đặc điểm đường dùng colistin trong quá trình điều trị của bệnh nhân Đặc điểm đường dùng ban đầu Số bệnh nhân n %
Phối hợp KD + TM 22 (19,1) Đường dùng thay đổi Số bệnh nhân n
Từ KD sang TM + KD 1
Từ TM + KD sang TM 2
Từ TM sang TM + KD 1
Từ TM sang TM + Tiêm não tuỷ 1
Về đường dùng, kết quả khảo sát cho thấy 112/115 bệnh nhân sử dụng colistin đường tĩnh mạch, trong đó có 22 bệnh nhân phối hợp đường tĩnh mạch và khí dung Bên cạnh đó, có 3 bệnh nhân sử dụng colistin khí dung đơn độc Trong quá trình điều trị, có
5 bệnh nhân thay đổi đường dùng colistin
3.2.4 Đặc điểm về chế độ liều colistin
Liều dùng colistin được nhóm nghiên cứu ghi nhận và mô tả trong Bảng 3.12 và Bảng 3.13
Bảng 3.12 Đặc điểm về chế độ liều colistin đường tĩnh mạch Đặc điểm Số bệnh nhân n %
Liều nạp đường tĩnh mạch (N = 63)
Bệnh nhân được chỉ định liều nạp tĩnh mạch 63 (56,3)
Liều nạp trung bình a (MIU) 7,0 ± 1,6
Liều nạp đường tĩnh mạch
16 (25,4) Khoảng cách liều nạp – liều duy trì
Liều duy trì đường tĩnh mạch (N = 112)
Liều duy trì trung bình/ngày a (MIU)
Chế độ liều duy trì đường tĩnh mạch Liều duy trì mỗi 12 giờ
56 (50,0) Liều duy trì mỗi 8 giờ
47 (42,0) Liều duy trì mỗi 6 giờ
9 (8,0) a Trung bình ± độ lệch chuẩn
Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng có 56,3% bệnh nhân được dùng liều nạp đường tĩnh mạch Liều nạp trung bình là 7,0 ± 1,6 MIU, dao động từ 4 – 9MIU Hơn 40% bệnh nhân sử dụng liều nạp 6 MIU Khoảng cách liều nạp - liều duy trì có sự khác biệt giữa các bệnh nhân, phổ biến nhất là 12 giờ (81,0%)
Liều duy trì trung bình là 7,4 ± 1,7 MIU/ngày, trong khoảng 2 – 12 MIU Chế độ liều duy trì phổ biến là 3MIU mỗi 8 giờ (26,8%), 3 MIU và 4 MIU mỗi 12 giờ chiếm tỷ lệ lần lượt là 17,0% và 24,1% Liều duy trì thường được dùng mỗi 12 giờ (50,0%) và mỗi 8 giờ (42,0%)
Bảng 3.13 Đặc điểm chế độ liều colistin đường khí dung và đường tiêm não tuỷ Đặc điểm Số bệnh nhân n%
Liều dùng đường khí dung (N = 26)
Liều khí dung trung bình a (MIU) 2,2 ± 1,2
Liều colistin khí dung/ngày
Liều dùng đường tiêm não tuỷ (N = 1)
Liều tiêm não tuỷ/ngày
1 MIU 1 (100) a Trung bình ± độ lệch chuẩn
Liều khí dung trung bình của bệnh nhân là 2,2 ± 1,2 MIU/ngày, phần lớn (92,2%) bệnh nhân dùng liều 1 – 3 MIU/ngày Có duy nhất 1 bệnh nhân sử dụng colistin tiêm não tuỷ với liều 1 MIU/ngày
3.2.5 So sánh liều dùng đường tĩnh mạch sử dụng thực tế với liều theo khuyến nghị của Garonzik 2017
Trong phần này, chúng tôi so sánh liều nạp và liều tiêm tĩnh mạch thực tế với khuyến nghị của Garonzik 2017 tại Bảng 3.14
Trong số 73 bệnh nhân có cân nặng, có 1 bệnh nhân chỉ sử dụng colistin khí dung
Vì vậy, so sánh liều dùng đường tĩnh mạch sử dụng thực tế với liều theo khuyến nghị của Garonzik 2017 có cỡ mẫu nghiên cứu là 72 bệnh nhân Ngoài ra, có 14 bệnh nhân lọc máu liên tục trong quá trình sử dụng colistin sẽ được so sánh với liều duy trì được khuyến nghị cho bệnh nhân lọc máu Vì không ghi nhận được chiều cao của bệnh nhân nên liều nạp được nhóm nghiên cứu tính toán theo cân nặng thực tế
Bảng 3.14 So sánh liều dùng đường tĩnh mạch sử dụng thực tế với liều theo khuyến nghị của Garonzik 2017 Đặc điểm Số bệnh nhân n%
Khoảng cách liều nạp - liều duy trì (N = 63)
Liều duy trì trên bệnh nhân không lọc máu (N = 58)
Liều duy trì trên bệnh nhân lọc máu liên tục (N = 14) Ngày không lọc máu
Trên 63 bệnh nhân được sử dụng liều nạp colistin, hơn 50% bệnh nhân dùng liều nạp thấp hơn khuyến nghị, chỉ 4,8% bệnh nhân được dùng liều nạp tương đương khuyến nghị Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng có 81,0% bệnh nhân sử dụng liều nạp - liều duy trì cách nhau 12 giờ - tương đương khuyến nghị
Trên bệnh nhân không lọc máu, hơn 60% bệnh nhân sử dụng liều duy trì hằng ngày thấp hơn khuyến nghị Trên bệnh nhân lọc máu liên tục vào những ngày không lọc máu, 50,0% bệnh nhân dùng liều duy trì hằng ngày thấp hơn khuyến nghị Tất cả 14 bệnh nhân đều không được hiệu chỉnh liều colistin trong những ngày lọc máu
3.2.5 Đặc điểm về hiệu quả điều trị của phác đồ colistin
Trong phần này, chúng tôi tiến hành đánh giá đặc điểm hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu Kết quả được trình bày tại Bảng 3.15
Bảng 3.15 Đặc điểm hiệu quả điều trị Đặc điểm Số bệnh nhân n %
N = 115 Hiệu quả lâm sàng Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần
Kết quả khảo sát trên 115 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng hoàn toàn là 27,0% bệnh nhân Các bệnh nhân chỉ đáp ứng 1 phần và thất bại lâm sàng chiếm tỷ lệ lần lượt 41,7% và 5,2% Có 32/115 bệnh nhân được làm lại xét nghiệm vi sinh sau khi
37 điều trị với colistin Trong đó, 10 bệnh nhân được ghi nhận khỏi về mặt vi sinh và 22 bệnh nhân thất bại vi sinh
3.2.6 Đặc điểm độc tính trên thận của colistin
Do độc tính trên thận của colistin được đánh giá trên bệnh nhân có sử dụng colistin đường tiêm, chúng tôi chỉ tiến hành khảo sát trên các bệnh nhân có sử dụng colistin đường tĩnh mạch Kết quả không bao gồm những bệnh nhân thiếu dữ liệu creatinin sau khi dùng colistin hoặc gặp độc tính trên thận trong vòng 48 giờ sau khi dùng colistin Nhóm nghiên cứu đánh giá và phân loại độc tính trên thận của bệnh nhân theo thang phân loại RIFLE Các kết quả được trình bày trong Bảng 3.16
Bảng 3.16 Đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân dùng colistin Đặc điểm Số bệnh nhân n %
Tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính trên thận 30 (29,4)
Bệnh nhân gặp độc tính trên thận (N = 30)
Thời gian xuất hiện độc tính a (ngày) min - max
Phân loại độc tính trên thận
Khả năng phục hồi độc tính trên thận trong thời gian nằm viện
13 (43,3) a Trung vị, khoảng tứ phân vị
Trong tổng số 102 bệnh nhân, tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận là 29,4% bệnh nhân Độc tính trên thận khởi phát sau trung vị 4,5 ngày (khoảng tứ phân vị 3 – 8,3 ngày) sau khi dùng colistin Trong đó, bệnh nhân khởi phát độc tính trên thận sớm nhất sau khi dùng colistin 3 ngày, muộn nhất sau khi dùng colistin 28 ngày Theo thang phân loại RIFLE, 50,0% bệnh nhân có mức độ độc tính trên thận là I - tổn thương thận và 30,0% bệnh nhân mức độ F – suy thận
BÀN LUẬN
Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân nghiên cứu
4.1.1 Bàn luận về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu
Với tất cả 153 hồ sơ bệnh án sử dụng colistin trong khoảng thời gian tháng 1 năm
2022 đến tháng 6 năm 2023 tại Bệnh viện Quân y 103, chúng tôi lựa chọn được 115 hồ sơ bệnh án đủ tiêu chuẩn đưa vào phân tích Các bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu là nam giới, chiếm tỷ lệ hơn 76% Hầu hết các bệnh nhân đều là người cao tuổi với trung vị là 65 tuổi (khoảng tứ phân vị 53 – 73 tuổi) Nhóm nghiên cứu ghi nhận được có 73 (63,5%) bệnh nhân có cân nặng và 15 (13,0%) bệnh nhân có chiều cao trong bệnh án Trong khi đó, hai chỉ số này là hai thông số quan trọng để tính toán liều nạp cũng như độ thanh thải creatinin nhằm xác định liều duy trì colistin đường tĩnh mạch hàng ngày cho bệnh nhân [57] Việc theo dõi hai chỉ số này cũng giúp xác định thể trạng bệnh nhân Trên nhóm bệnh nhân béo phì, việc tính toán liều nạp theo cân nặng thực tế sẽ cho liều cao hơn so với sử dụng cân nặng lý tưởng
Nghiên cứu chỉ ra rằng chủ yếu (71,3%) bệnh nhân sử dụng colistin nằm ở các khoa hồi sức tích cực Đặc điểm này khá tương đồng với các nghiên cứu khác như nghiên cứu của tác giả Nguyễn Lê Hiệp [10], tác giả Dương Thanh Hải [6] với tỷ lệ bệnh nhân phân bố ở khoa hồi sức tích cực lần lượt là 61,6% và 57,6% Đặc điểm này cũng hoàn toàn hợp lý vì đa số bệnh nhân sử dụng colistin đều là các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng, có các bệnh lý mắc kèm cần điều trị ở khoa hồi sức tích cực Các bệnh nhân nằm ở khoa hồi sức tích cực cũng có nguy cơ nhiễm khuẩn các chủng Gram âm đa kháng cao hơn bao gồm cả những chủng kháng carbapenem dẫn tới phải sử dụng colistin [79]
Trong số 115 bệnh nhân nghiên cứu chỉ có 5 (4,3%) bệnh nhân không có bệnh mắc kèm Đa số bệnh nhân mắc kèm từ 1 hoặc 2 bệnh lý trở lên với tỷ lệ lần lượt là 33,9% và 61,7% Kết quả này cho thấy đa số bệnh nhân trong nghiên cứu đa số là bệnh nhân nặng, đa bệnh lý Bệnh mắc kèm là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tiên lượng điều trị và hướng chăm sóc tốt nhất cho bệnh nhân [33] Ngoài ra, đa bệnh lý đồng nghĩa với việc bệnh nhân phải sử dụng thêm thuốc dẫn đến sự xảy ra tương tác thuốc – thuốc làm tăng độc tính hoặc/và làm giảm hiệu quả điều trị cho bệnh nhân
Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được làm xét nghiệm creatinin trước khi sử dụng colistin Việc theo dõi nồng độ creatinin giúp đánh giá được chức năng thận của bệnh nhân để cá thể hoá liều duy trì, tối ưu hoá điều trị và theo dõi tác dụng không mong muốn trên thận của colistin Trong 73 bệnh nhân có chỉ số cân nặng và tính toán được độ thanh thải creatinin Chúng tôi đã chia bệnh nhân thành 4 nhóm dựa trên Clcr theo khuyến cáo của EMA, trong đó phần lớn 49/73 (67,1%) bệnh nhân có Clcr < 80 mL/phút Đây là những đối tượng cần chú ý để hiệu chỉnh liều theo chức năng thận theo
42 khuyến cáo của Garonzik 2017 và đồng thuận quốc tế về sử dụng polymyxin 2019 [57], [76]
Bên cạnh đó, nghiên cứu chỉ ra rằng có 32 bệnh nhân lọc máu liên tục trong quá trình điều trị nội trú Trong đó, có 14 bệnh nhân lọc máu trong thời gian sử dụng colistin Trên bệnh nhân lọc máu liên tục, chế độ liều colistin khuyến cáo khác nhau giữa ngày lọc máu - ngày không lọc máu, phụ thuộc vào thời gian lọc/ngày Đây là những đặc điểm cần lưu ý khi sử dụng colistin trên bệnh nhân lọc máu [76]
4.1.2 Bàn luận về đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều được làm xét nghiệm vi sinh Trong đó,
114 bệnh nhân làm xét nghiệm vi sinh tại Bệnh viện Quân y 103, 1 bệnh nhân được sử dụng lại kết quả vi sinh tại bệnh viện tuyến dưới Trong cả đợt điều trị, tổng bệnh phẩm được thu thập là 327 mẫu bệnh Mẫu bệnh phẩm tương đối đa dạng, trong đó đờm (52,6%), máu (16,5%) và nước tiểu (8,6%) là ba mẫu bệnh phẩm được lấy nhiều nhất Kết quả này tương ứng với ba bệnh nhiễm khuẩn phổ biến liên quan đến chỉ định colistin được khảo sát trong nghiên cứu là viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn tiết niệu Tỷ lệ dương tính của các bệnh phẩm được cấy là 83,8% Trong đó, tỷ lệ dương tính của mẫu máu là 57,4%, kết quả âm tính có thể do bệnh nhân được chỉ định kháng sinh ở tuyến dưới và/hoặc tỷ lệ cấy máu mọc vi khuẩn không cao, do đó, cấy máu cho kết quả âm tính chưa thể loại trừ nhiễm khuẩn huyết
Căn nguyên gây nhiễm khuẩn (trước khi chỉ định colistin) thường gặp nhất là vi khuẩn A baumannii, P aeruginosa, K pneumoniae, E coli với tỷ lệ lần lượt là 35,3%, 22,2%, 25,1% và 4,2% Đây là những chủng vi khuẩn thường gây nhiễm khuẩn bệnh viện theo dữ liệu từ nhiều quốc gia trên thế giới [84] Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu cũng cho thấy rằng bốn chủng Gram âm này là nguyên nhân chính liên quan đến chỉ định colistin [22], [35]
Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng hơn 90% các chủng vi khuẩn đích phân lập được là vi khuẩn đa kháng Đây thực sự là một thách thức trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện hiện nay tại Bệnh viện Quân y 103
Xác định MIC của vi khuẩn với colistin giúp đánh giá độ nhạy cảm của mô hình vi khuẩn tại bệnh viện cũng như tối ưu hoá liều điều trị cho bệnh nhân Tuy nhiên, tỷ lệ vi khuẩn được làm kháng sinh đồ và xác định MIC với colistin là 16,6% Tỷ lệ được làm kháng sinh đồ với colistin của các chủng vi khuẩn đều dưới 30% Tỷ lệ này thấp hơn so với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thành Hải, Vũ Hồng Khánh [7], [13] Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng trong số 42 chủng được xác định MIC với colistin, 39 (92,9%) chủng có MIC từ 0,25 – 1 mg/L Đối chiếu MIC của các bệnh nhân trong nghiên cứu với điểm gãy nhạy cảm theo CLSI 2023 (cũng là điểm gãy nhạy cảm đang được sử dụng tại Bệnh viện Quân y 103), 39/42 chủng trung gian với colistin Đáng chú ý có 3 chủng K
43 pneumoniae đề kháng với colistin có MIC = 16mg/L Như vậy, trong phạm vi bệnh viện,
K pneumoniae có thể đang giảm nhạy cảm với colistin Đây cũng là dấu hiệu cảnh báo nguy cơ xuất hiện của các chủng đề kháng colistin và sự cần thiết trong việc tối ưu hoá cách sử dụng colistin trong bệnh viện để bảo vệ kháng sinh được xem là “lựa chọn cuối cùng” này.
Bàn luận về đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận
4.2.1 Bàn luận về đặc điểm sử dụng colistin ỉ Bàn luận về đặc điểm chỉ định và vị trớ của colistin trong điều trị
Tại thời điểm chỉ định colistin, 49 (42,6%) bệnh nhân nhiễm khuẩn đơn độc và 66 (57,4%) bệnh nhân phối hợp nhiều bệnh nhiễm khuẩn Ba nhiễm khuẩn phổ biến lần lượt là viêm phổi (48,6%), nhiễm khuẩn huyết (29,5%) và nhiễm khuẩn tiết niệu (11,0%) Đây cũng là ba loại nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến được chỉ ra trong các nghiên cứu
Cơ quan quản lý Dược phẩm trong nước và trên thế giới đều khuyến cáo sử dụng colistin cho nhiễm khuẩn đã xác định do vi khuẩn Gram âm đã đề kháng các kháng sinh khác, vì vậy phác đồ colistin thường được lựa chọn sử dụng cuối cùng Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng đa số phác đồ colistin (93,0)% được chỉ định theo đích vi khuẩn và phần lớn (91,3%) là phác đồ thay thế Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, có 8 bệnh nhân chưa phân lập được vi khuẩn nhưng vẫn được chỉ định colistin Tại Bệnh viện Quân y 103, colistin là một kháng sinh được quản lý chặt chẽ, cần có phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh ưu tiên quản lý trước khi dùng colistin Vì vậy, các trường hợp sử dụng colistin khi chưa có kết quả vi sinh có lẽ đã được bác sĩ cân nhắc và có thể là do bệnh nhân không/kém đáp ứng với phác đồ kháng sinh trước đó và/hoặc tiên lượng nặng, tình trạng nhiễm khuẩn phức tạp, cần nhanh chóng điều trị trước khi có kết quả vi sinh trả về khoa
Colistin thường được lựa chọn điều trị các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc bao gồm A baumannii, P aeruginosa, K pneumoniae, Enterbacteriacae, đặc biệt những chủng kháng carbapenem Kết quả nghiên cứu chỉ ra trong 124 chủng Gram âm được làm kháng sinh đồ, có 113 chủng đều kháng cả imipenem và meropenem, 11 chủng còn lại vẫn còn trung gian với ít nhất một carbapenem được thử Thông thường, khi phân lập được các vi khuẩn còn nhạy cảm với carbapenem, carbapenem vẫn có thể được sử dụng ban đầu mà chưa nhất thiết phải sử dụng đến colistin – một kháng sinh dự trữ trong điều trị với khoảng điều trị hẹp và nguy cơ độc tính cao Chỉ khi bệnh nhân đã sử dụng carbapenem nhưng đáp ứng lâm sàng kém, colistin có thể được sử dụng như một liệu pháp thay thế [7] Trong 107 bệnh nhân sử dụng colistin theo đích vi khuẩn, có 67/107 (62,6%) bệnh nhân đã sử dụng phác đồ có carbapenem trước đó, chứng tỏ rằng bác sĩ có chú ý đến tối ưu hoá carbapem trước khi chọn sử dụng colistin
44 ỉ Bàn luận về phỏc đồ colistin
Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng 100% bệnh nhân sử dụng colistin trong phác đồ phối hợp với ít nhất 1 kháng sinh khác, điều này hợp lý với khuyến cáo của Đồng thuận quốc tế về tối ưu hoá sử dụng polymyxin 2019 [76] Do colistin là lựa chọn cuối cùng trong điều trị vi khuẩn Gram âm đa kháng, nên việc phối hợp kháng sinh có vai trò quan trọng trong việc tăng hoạt tính trên vi khuẩn và giảm kháng thuốc Trong nghiên cứu, các kháng sinh được phối hợp với colistin khá đa dạng, trong đó carbapenem là nhóm kháng sinh phổ biến nhất được sử dụng cùng colistin (89,6%) Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của tác giả Điều Thị Ngọc Châu và tác giả Nguyễn Lê Hiệp với tỷ lệ tương ứng là 77,8% và 75,5% [5], [10] Trong phân tích meta các nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng carbapenem, Zusman và cộng sự cho thấy rằng đơn trị liệu polymyxin có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn so với phối hợp [84] Vì vậy, các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc tối ưu hoá phối hợp colistin với kháng sinh khác để tăng hiệu quả điều trị cũng như giảm độc tính ỉ Đặc điểm về đường dựng colistin
Các bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu được sử dụng colistin đường tĩnh mạch (97,4%) Nhóm nghiên cứu ghi nhận được 22 bệnh nhân ban đầu sử dụng cả colistin đường tĩnh mạch và khí dung, 3 bệnh nhân sử dụng colistin đường khí dung đơn độc Theo Dược thư quốc gia Việt Nam 2022 và đề xuất của Garonzik 2017, đường khí dung có thể phối hợp với đường tĩnh mạch để tối ưu hóa nồng độ colistin đạt được tại dịch kẽ mô phổi, đặc biệt trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp do các vi khuẩn có MIC colistin từ 1 mg/L trở lên [43], [57] Đồng thuận quốc tế về tối ưu sử dụng polymyxin cũng khuyến cáo phối hợp sử dụng colistin khí dung và colistin đường tĩnh mạch trên các bệnh nhân viêm phổi thở máy hoặc viêm phổi bệnh viện do chủng vi khuẩn Gram âm kháng mở rộng [76] Nghiên cứu Loveleen Maan và cộng sự trên những bệnh nhân viêm phổi nằm ở khoa ICU đã cho thấy rằng sử dụng phối hợp colistin đường tĩnh mạch kết hợp khí dung có hiệu quả vi sinh sớm hơn và ít độc tính trên thận hơn so với chỉ dùng colistin tĩnh mạch đơn độc [50] EMA cũng đã kết luận rằng colistin có thể sử dụng dưới dạng hít bột khô hoặc dạng khí dung qua máy phun sương ở bệnh nhân xơ nang Tuy nhiên, hiện nay chưa có hướng dẫn chính thức nào về việc sử dụng colistin khí dung đơn độc Cho nên chúng tôi cho rằng không nên sử dụng colistin khí dung đơn độc cho đến khi có bằng chứng và hướng dẫn đầy đủ hơn
Trong quá trình điều trị, có 5 bệnh nhân thay đổi đường dùng Trong đó, đa số (60,0%) bệnh nhân chuyển từ colistin đường tĩnh mạch/khí dung đơn độc sang colistin đường tĩnh mạch phối hợp khí dung hoặc tiêm não tuỷ Điều này có thể lý giải do sự phân bố của colistin và CMS tại dịch màng phổi và dịch não tuỷ kém, không đạt nồng độ điều trị khi tiêm tĩnh mạch, làm cho bệnh nhân kém đáp ứng lâm sàng
45 ỉ Đặc điểm về liều dựng colistin
Về liều dùng đường tĩnh mạch
Về liều nạp, như đã trình bày ở phần tổng quan, nếu không sử dụng liều nạp có thể mất từ 2 đến 3 ngày để đạt được nồng độ điều trị trong huyết tương [59] Vì vậy, bệnh nhân cần được sử dụng liều nạp để thuốc nhanh chóng đạt được nồng độ điều trị, đặc biệt là những bệnh nhân nặng Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng liều nạp là 56,3% Liều nạp của bệnh nhân trong nghiên cứu dao động nhiều từ 4 – 9 MIU Trong đó, liều nạp phổ biến nhất là 6 MIU (41,3%) Theo Garonzik và cộng sự 2017, liều nạp của bệnh nhân được tính theo cân nặng lý tưởng và
Css tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi chỉ ghi nhận được chiều cao của 15 bệnh nhân nên liều nạp được chúng tôi tính toán bằng cân nặng thực tế Khi so sánh liều nạp của
73 bệnh nhân trong nghiên cứu với liều nạp theo đề xuất của Garonzik và cộng sự, chúng tôi nhận thấy 37 (58,7%) bệnh nhân sử dụng liều nạp thấp hơn khuyến cáo và 26 (41,3%) bệnh nhân dùng liều nạp tương đương hoặc cao hơn khuyến cáo
Có thể độc tính trên thận là một trong những mối lo ngại của các bác sĩ khi nên liều nạp colistin vẫn dè dặt Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện nay chưa chỉ ra mối liên hệ rõ ràng giữa độc tính trên thận và liều nạp Trong khi đó, một số nghiên cứu đã chỉ ra sử dụng liều nạp không ảnh hưởng đến chức năng thận của bệnh nhân chỉ liều duy trì mới phải điều chỉnh theo độ thanh thải creatinin của bệnh nhân [78] Vì vậy, nhóm nghiên cứu cho rằng bác sĩ lâm sàng nên lưu tâm đến liều nạp và có thể cân nhắc sử dụng liều nạp lên tới 9 MIU [57]
Trong số các bệnh nhân được sử dụng liều nạp, đa số (81,0%) bệnh nhân sử dụng liều duy trì đầu tiên sau liều nạp 12 giờ, điều này phù hợp với các khuyến cáo hiện tại [57], [76]
Về liều duy trì, trong nghiên cứu của chúng tôi, liều duy trì trung bình của các bệnh nhân là 7,4 ± 1,7 MIU/ngày Liều duy trì của bệnh nhân rất đa dạng, nằm trong khoảng
2 – 12 MIU/ngày Nhìn chung, phân bố liều duy trì theo chức năng thận cho thấy trên bệnh nhân không lọc máu có 39 (67,2%) bệnh nhân dùng liều duy trì thấp hơn và 13 (22,4%) bệnh nhân dùng liều duy trì cao hơn liều duy trì đề xuất của Garonzik và cộng sự 2017 Kết quả này chỉ ra rằng phần lớn liều duy trì chưa được hiệu chỉnh dựa trên chức năng thận của bệnh nhân, có thể do chưa có hướng dẫn sử dụng colistin thống nhất trong toàn bệnh viện Vì hoạt tính diệt khuẩn của colistin phụ thuộc fAUC/MIC nên việc tăng liều duy trì colistin theo các hướng dẫn là cần thiết để tăng hiệu quả điều trị, nhất là khi bệnh viện đã xuất hiện những chủng vi khuẩn có MIC gia tăng như hiện nay Bên cạnh đó, trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, sự bài tiết CMS qua thận giảm, từ đó một phần lớn hơn chuyển đổi CMS thành colistin, do đó cần hiệu chỉnh liều để giảm độc tính trên thận Ngoài ra, trên bệnh nhân lọc máu liên tục, không có sự khác biệt giữa
46 liều duy trì colistin ngày lọc máu và ngày không lọc máu Điều này có thể làm cho colistin không đạt nồng độ điều trị vì colistin và CMS có thể bị thải trừ trong quá trình lọc máu liên tục Theo đề xuất của Garonzik 2017 và hướng dẫn quốc tế tối ưu sử dụng polymyxin 2019, bệnh nhân nên được bổ sung 10% liều duy trì hằng ngày với mỗi giờ lọc máu liên tục, liều đề xuất là 13 MIU/ngày [57], [76] Ngoài ra, một số nghiên cứu khác đề xuất mức liều 4,5 MIU/lần x 3 lần/ngày cho bệnh nhân lọc máu liên tục kết hợp với sử dụng liều nạp cao [40] Vì vậy, bác sĩ tăng liều trên bệnh nhân lọc máu, để nồng độ colistin nằm trong ngưỡng điều trị nhưng vẫn lưu ý đến độc tính trên thận của bệnh nhân
Về liều dùng đường khí dung
Trong nghiên cứu của chúng tôi, chế độ liều khí dung phổ biến là 1 – 2 MIU x 2 –
3 lần/ngày Kết quả này phù hợp với khuyến cáo của EMA hiện nay về chế độ liều khí dung [85]
Về liều dùng đường tiêm não tuỷ
Chế độ liều tiêm não tuỷ được sử dụng trên 1 bệnh nhân là 1 MIU CMS/ngày Mức liều này cao hơn rất nhiều so với đồng thuận quốc tế năm 2019 khuyến cáo là 125.000 CMS/ngày [76] Tuy nhiên, theo hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) liều tiêm não tuỷ phụ thuộc vào đánh giá của bác sĩ về kích thước não tuỷ và tổn thương do dẫn lưu não tuỷ trong viêm màng não do vi khuẩn [77] Mặc dù vậy, tỷ lệ độc tính trên thần kinh trên bệnh nhân tiêm não tuỷ colistin có thể lên tới 7% Tuy nhiên, hiện nay có khá ít dữ liệu về đường dùng tiêm não tuỷ Cho nên chúng tôi cho rằng không nên sử dụng colistin tiêm não tuỷ cho đến khi có bằng chứng và hướng dẫn đầy đủ hơn ỉ Đặc điểm hiệu quả điều trị