báo cáo tổng kết vai trò của enzym cyclooxygenase và các thuốc ảnh hưởng

PGH; sau đó được chuyên hóa thành các prostaglandin và các chất dẫn truyền sinh hóa khác, có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều chức năng sinh lý như viêm nhiễm, đau, phản ứn

BAO CAO TONG KET

VAI TRO CUA ENZYM CYCLOOXYGENASE VA CAC THUOC

ANH HUONG

Nhom 2

Sinh viên thực hiện: Đỗ Ngọc Vy

Nguyễn Thị Thành Nguyễn Thị Huế

Lê Minh Hồng Cao Văn Sơn D6 Thu Hang

Người hướng dẫn: PGS TS Vũ Trọng Thông

PGS TS Dương Thị Ly Hương

Hà Nội, tháng 05 năm 2024

MUC LUC

Trang

3 Cơ chế tác dụng chung và tác dụng không mong muôn của nhóm thuốc

hạ sôt, giảm đau, chông viêm (nhóm NSAITDS)

4.2 CelecoxIb Q.00 20000 cee eee cee eee teen ere een

5 So sanh COX-1 va COX-

MO DAU

Enzym cyclooxygenase (COX) la mét nhom enzym quan trong trong hé thống sinh hóa của cơ thể, chịu trách nhiệm chủ yếu trong quá trình tông hợp prostaglandin

(PG) Đây là các chất dẫn truyền sinh hóa có ảnh hưởng rất lớn đến các quá trình sinh lý

và bệnh lý trong cơ thê Trong một hệ thống sinh hóa mạnh mẽ, COX đại diện cho một

bước khởi đầu then chốt trong việc biến đổi acid arachidonic thanh prostaglandin

Sự hoạt động của COX là bước khởi đầu quan trọng trong việc chuyên hóa acid arachidonic thành prostaglandin, đặc biệt là prostaglandin H; (PGH;), một chất trung gian chính trong quá trình này PGH; sau đó được chuyên hóa thành các prostaglandin và các chất dẫn truyền sinh hóa khác, có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều chức năng sinh lý như viêm nhiễm, đau, phản ứng mạch máu và quá trình miễn dịch

Có hai dạng chính của enzym COX đã được xác dinh la COX-1 va COX-2 COX-

1 thường tồn tại nhiều loại tế bảo và thường được coi la “COX co ban”, tham gia vào các

quá trình sinh lý thông thường như duy trì niêm mạc dạ dày, điều chỉnh dòng máu và quá

trình tự nhiên của cơ thê COX-2 thường được biểu hiện ở các tế bào ứng phó với viêm

nhiễm và thường liên quan đến quá trình viêm và đau

Sự điều chỉnh của enzym COX là mục tiêu của nhiều loại thuốc kháng viêm và

giảm đau, từ các thuốc không steroid đến các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) Hiểu biết về cơ chế hoạt động của COX cung cấp cơ sở quan trọng cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới nhằm kiểm soát viêm nhiễm và đau một cách hiệu quả Enzym COX đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh lý và bệnh lý trong

cơ thê và việc nghiên cứu sâu hơn về chúng mang lại hiểu biết sâu rộng về cơ chế cơ thẻ,

mở ra tiềm năng cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới Do đó, nhóm chúng

em lựa chọn đề tài “Vai trò của enzym cyclooxygenase và các thuộc ảnh hưởng”

NOI DUNG

1 Giới thiệu về Cyclooxygenase (COX)

Các enzym COX xúc tác cho quá trình chuyển đổi acid arachidonic thành prostaglandin (PG), thromboxan (TIXA;) Chúng oxy hóa acid arachidonic thanh hydroperoxy endoperoxid PGG;, sau đó khử PGG; thành rượu PGH; PGH; được chuyển

đôi bởi các đồng phân thành PG và TXA¿, gây ra nhiều tác dụng sinh lý và bệnh lý [7]

Có 2 dạng enzym COX là COX-I và COX-2 COX-I có ở hầu hết các mô, thận,

đạ dày, nội mạc mạch, tiểu cầu, tử cung, tĩnh hoàn Chúng có vai trò chuyên hoa acid

arachidonic thành các PG sinh lý và TXA;¿ có tác dụng làm tăng bài tiết chất nhay da day

(PGE, E2), tang strc lọc cầu thận (PGE;, PGI;) và kết tập tiểu cau COX -2 được tìm thấy

ở hầu hết các mô với nồng độ rất thấp, ở các tế bào tham gia vào phản ứng viêm (bạch

cầu một nhân, đại thực bào, bao hoạt dịch khớp, tế bảo sụn) Ngược lại với COX-I, sản phẩm sau chuyển hóa của COX-2 là các PG bệnh lý hình thành nên đau (PGF; ở ngọn

dây thần kinh cảm giác), sốt (PG E¡, Ea) và viêm

2 Chuyển hóa của phospholipid màng tế bào các prostaglandin và vai trò của COX Khi tôn thương màng tế bào giải phóng phospholipid màng Dưới tác dụng của phospholipase A>, chat nay chuyén thành acid arachidonic Sau đó, một mặt dưới tác dụng của COX, acid arachidonic cho PGE; (gay viém, dau), PGI, va TXA tac déng dén

su lang dong tiéu cau

— COOH Arachidonic acid Co oe cH,

Hình 1 Chuyên hóa của phospholipid màng t bào tạo các PG

PG là chất trung gian lipid và axit béo được oxy hóa tuần hoàn với 20 nguyên tử cacbon

- PGE,, Ep: ức chế tiết - PGE), Ep: gây sốt

- PGF): kích thích nhu

động tử cung

~- PGI;: gây giãn mạch

và thúc đây bài tiết

Na+ qua than

Hình 2 Vai trò cua enzym COX [2]

Prostaglandin sinh ly: -

TXA: là một loại hormone hoặc tiêu câu tại chỗ; nó thúc đây sự tập hợp của

chúng Những khiêm khuyết nhỏ ở thành mạch máu hoặc mao mạch sẽ tạo ra sự hình thành Thromboxane [5]

PGI; trong nội mạc mạch, niêm mạc dạ dày PGI›; gây giãn mạch và gây thúc đây

bài tiết Na” qua thận

PGE, tai da day bao vé niém mac PGE) ức chế sự tiết dịch dạ day va tăng sản xuất

chất nhy (tác dụng bảo vệ niêm mạc)

PGE; tại thận, đảm bảo chức phận sinh lý

Prostaglandin bệnh lý: — c Ộ ; PGE; cũng là chât gây sôt mạnh nhat được biệt đên với nông độ cao được tìm thay

trong dịch não tủy lấy từ bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn hoặc virus [6] PGE; có vai

trò quan trọng trong đau, sốt, viêm và các bệnh có thành phần viêm, chăng hạn như ung thư những cũng cần thiết cho cân bằng nội môi dạ dày, thận, tim mạch và

miễn dịch PGE; là chất hóa học và kích hoạt các tế bảo miễn dịch, gây ra sự hình

thành phù nề, đỏ và phá hủy mô viêm, làm mẫn cảm các tế bào thần kinh ngoại biên, gây ra phản ứng sốt và hoạt động như nguyên nhân phân bảo và yếu tô sông sót đối với các bệnh ung thư khác nhau [3]

PGE, va PGI, la cac tuyến tiền liệt gây viêm chiếm ưu thế Cả hai đều tăng cường

sự giãn mạch, hình thành phù nề và tính thấm của mạch máu, đặc biệt khi có mặt

cua histamine, bradykinin va 5-HT [5]

PGEFz„ được sản xuất ở hầu hết các mô trong cơ thể và đóng vai trò quan trọng

trong nhiều sự kiện sinh học, đặc biệt là trong hệ thống sinh sản, bao gồm rụng

trứng, tiêu thể vàng và co bóp cơ trơn tử cung [2] PGFz„ thực hiện các chức năng sinh lý của nó bằng cách liên kết với các thu thé FP được kết hợp với protein G kích thích phospholipase C để tăng nồng độ Ca?” nội bào và kích hoạt các kinase khác nhau [2]

3 Co ché tac dụng chung và tác dụng không mong muốn của nhóm thuốc hạ sốt, giảm đau, chồng viêm (nhóm NSAIDs)

NSAIDs là một nhóm các acid hữu cơ có tính chất giảm đau, chống viêm và hạ nhiệt Các thuốc chống viêm không steroid là những chất ức chế enzym COX có kha năng ức chế trực tiếp quá trình sinh tổng hợp của các PG và thromboxan từ acid arachidonic Phần lớn các thuốc chống viêm không steroid dùng trong lâm sàng đều ức

chế cả hai loại COX-1 và COX-2

3.1 Cơ chế tác dụng chung của nhóm NSAIDs

Tac dung Co ché

Giam dau (dau dac biét do viém) Uc ché PGF, 6 ngon day cam giac >

giảm cảm thụ với các chat gây dau

Hạ sốt (sôt do mọi nguyên nhân) Uc ché PG synthetase 6 trung tâm điều

nhiệt > tre ché tong hop PGE,, PGE,

Chéng viém - Uc ché COX (uu tién COX-2) > giam

tong hop PG gay viém

- Vững bén mang lysosom do déi khang enzym tiéu protein

- Ức chế đi chuyền bạch cầu

Chong két tap tiéu câu Uc ché TXA: > co tac dung chong kết

tap tiéu cau

- Ngoài ra có thể còn có thêm một số cơ chế khác như đối kháng với các chất trung gian hóa học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzyme, ức chế đi chuyên bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên — kháng thể

3.1.2 Tác dụng giảm đau

- Chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ, khu trú Tác dụng tốt với các chứng đau do

viêm (đau khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng, đau sau mô)

- Việc làm giảm tông hợp PGFz„ sẽ làm giảm tính cảm thụ cúa các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin

- Trong đau do chèn ép cơ học hoặc tác dụng trực tiếp của các tác nhân hóa học, kể cả

tiêm trực tiếp prostaglandin, các NSAIDs có tác dụng giảm đau kém hơn, càng chứng tỏ

cơ chế quan trọng của giảm đau do NSAIDs là do ức chế tổng hợp PG Ngoài ra còn có thê còn những cơ chế khác

3.1.3 Tác dụng hạ sốt [5]

Với liều điều trị, thuốc NSAIDs chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất kỳ

nguyên nhân gì, không có tác dụng trên người thường Khi vi khuẩn, độc tố, nắm (gọi chung là các chất gây sốt ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại (các cytokin, interferon, TNF ) Chat nay hoat hoa PG synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt là PGE¡, PGE;) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi, gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa)

và giảm quá trình mắt nhiệt (co mạch da) Thuéc NSAIDs do tre ché PG synthetase lam giảm tổng hợp PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại

biên, ra mô hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi Các

NSAIDs không ức chế được sốt do tiêm trực tiếp PG vào vùng dưới đồi Vì không có tác dụng đến nguyên nhân gây sốt nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi

thuốc bị thải trừ, sốt sẽ trở lại

3.1.4 Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu [5]

Trong màng tiêu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzym chuyên endoperoxyd của PG Gz⁄ H; thành TXA; (chỉ tồn tại l phút) có tác dụng làm đông von

tiêu cầu Nhưng nội mạc mạch cũng rất giàu PGI; synthetase, là enzym tổng hợp PGI; có tác dụng đối lập với TXA¿ Vì vậy tiêu cầu chảy trong mạch bình thường không bị đông vón Khi nội mạch bị tốn thương, PGI; giảm; mặt khác, khi tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch bị tốn thương, ngoài việc giải phóng ra TXA; còn phóng ra các "giả túc” làm dính

các tiểu cầu với nhau và với thành mạch, dẫn tới hiện tượng ngưng kết tiểu cầu Các

NSAIDs ức chế thromboxan synthetase, làm giảm tông hợp TXA; của tiêu cầu nên có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu

3.2 Tác dụng không mong muốn của nhóm NSAIDs

Phospholipid mang té bio

[Ti TA ứng, đau thượng vị,

nguy cơ chảy máu, mit loét dạ dày tá tràng,

máu qua phân xuất Pint ple ert

etki wer Ba lượng máu thận, giảm size loc cau thin =>

ani khi sinh

viêm thận kẽ, ứ nước

Hình 3 Tác dụng không mong muốn của nhóm NSAIDs [2]

Việc ức chế tông hợp PG ngoài các tác dụng giảm đau, hạ sốt, chồng viêm thì nó còn gây ra các tác dụng khác như:

- - Rối loạn dạ đày - ruột

Niêm mạc dạ dày ruột sản xuất ra PG (đặc biệt là PGE;), có tác dụng làm tăng tạo

chất nhày và có thê là cả kích thích phân bào để thay thế các tế bảo bị phá hủy Như vậy,

vai trò cla PGE là để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa Thuốc NSAIDs với mức độ khác

nhau ức chế COX làm giảm tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCI và pepsin của dịch vị gây tôn thương cho niêm mạc khi hàng rào bảo vệ bị suy yếu

Ngoài ra các NSAIDs còn tác động trực tiếp hủy hoại các tế bào biểu mô tiêu hóa do

phần lớn chúng đều là những acid Các NSAIDs còn ức chế sự phân chia của tế bào biêu

mô đường tiêu hóa làm thay đối lưu lượng máu tới các cơ quan tiêu hóa, làm giảm thiểu các lớp chất cung cấp năng lượng trong các tế bào niêm mạc và hoạt hóa men 5- lipoxygenase làm tăng các Leukotrien - là chất gây hủy hoại tế bào biêu mô của hệ tiêu hóa - gây thủng ô loét

Vì vậy phải uống thuốc vào lúc no và không dùng thuốc cho những người có tiền sử

loét dạ dày hành tá tràng Nếu chí định NSAIDs kéo dài nên kết hợp với Misoprostol -

đây là dẫn chất tổng hợp tương tự như PGE; có tác dụng chống loét và tiết dịch vị, ngoài

ra con có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng đối kháng tác hại của thuốc NSAIDs; thuốc được chỉ định trong loét dạ dày hành tá tràng tiễn triển hoặc để dự phòng tác hại

của NSAIDs trên dạ dày hành tá tràng: liều mỗi ngày 2-4 lần, mỗi lần I viên sau ăn

- - Trên hệ tiết niệu

Do ức chế hình thành PGI; ở thận làm giảm lưu lượng máu nuôi thận, giảm mức lọc cầu thận, giải phóng các renin, ảnh hưởng tới việc di chuyên ion và trao đối nước, gây nên các rồi loạn chức năng tiểu cầu thận, viêm thận mô kẽ, hoại tử nhú thận, suy thận cấp

va tang kali mau

- Trénhé huyét hoc

Hội chứng xuất huyết, làm kéo dải thời gian chảy máu, có thê gây ra hiện tượng xuất

huyết dưới da do ức chế ngưng kết tiêu cầu

- Với phụ nữ có thai:

¢ Trong 3 thang dau, NSAIDs dé gay quai thai

¢ Trong 3 tháng cuối, NSAIDs dễ gây các rối loạn ở phối, liên quan đến việc đóng ống động mạch của bào thai trong tử cung Mặt khác, do làm giảm PGE và PGF,

NSAIDs có thê kéo dài thời gian mang thai, làm chậm chuyền da vi PGE, PGF

10

làm tăng co góp tử cung trước khi đẻ vài giờ, sự tông hợp các PG này tăng rất manh [5]

ức chế enzym COX của aspirin khác biệt hẵn so với các thuốc chống viêm không steroid khác Aspirin gắn cộng trị với cả hai loại COX dẫn đến ức chế không đảo ngược hoạt tính của enzym này, do đó thời gian tác dụng của aspirin liên quan đến tốc độ vòng chuyên hóa của COX Còn với các thuốc chống viêm không steroid khác, do chỉ ức chế cạnh tranh tại vị trí tác dụng của COX, thời gian tác dụng sẽ liên quan trực tiếp đến thời gian thuốc tồn tại trong cơ thể Aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu Cơ chế do ức chế

II