Luận án tiến sĩ hóag học: Tổng hợp và tính chất của một số Axetamidoaryl-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol

5-axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-chúng để tìm kiếm các hợp chất hữu cơ chứa lwu h_ uỳnh có hoạt tính sinh học có ýnghĩa khoa học và thực tiễn cấp thiết.Mục tiêu của công trình này là ho

ĐẠI HỌC QUOC GIA HÀ NỘITRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

CO 218 8 218 48 2 8 2 fs 2 hs 2 ik 2 OK oR S0)

NGUYEN THI SON

TONG HOP VA TINH CHAT CUA MOT SO

Hà Nội - 2012

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGƯỜI HUONG DAN KHOA HOC

PGS.TSKH Lưu Văn Boi

Hà Nội - 2012

MỤC LỤCDANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CAC CHỮ VIET TAT -.e-s‹s<-ses2 V

DANH MỤC CÁC HÌNH 5< 5< << se se +£ESESeESeESeEsexersersetsrssese vi DANH MỤC CAC BẢNG c<s< 5s sessEseEseEttersersersessrssrssrsersrssrse ix

MỞ DAU oececccsscsssscssssessssessssessssecsssecscsecscsucsssucsssussssessssucstsussssssescsssessesseeseees 1

CHUONG 1: TONG QUAN HÓA HOC CAC HỢP CHAT

1,3,4-OXADIAZOL oo eeecscsscsssssssessessesssssesecsessssussvsssssssussucsecsssussssessesussessesseessaneseeees 3

1.1 Các phương pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol - 3

1.1.1 Điêu chê từ các dân xuât của semicacbazit và thiosemicacbazit 4

1.1.2 Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon và các bazơ

ZOIT(ITI - CC c c1 S10 kh cv v« 5

1.1.3 Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazit của axit

6110950412177 7

1.2.Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol . c+-cce¿ 10

1.2.1 Cau trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol [9ƒ7] -«<s<eesss 10 1.2.2 Tính chất vat lý . - ¿52 S221 E9 2121212121211 2121 1E 12 1.2.3.Tính chất hóa học của 1,3,4-oxadiazol - - xxx cscezxzxei 13

1.2.3.1.Tính chất hóa học của 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol - 13 1.2.3.2.Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol l6

1.3 Ứng dụng của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol -¿ ssssssxsezsss 24

1.3.1 Làm nguyên liệu trong tông hợp hữu cơ - 55+: 24

1.3.2 Trong công nghiệp và nông nghiỆp 5 «55+ <s+2 25

1.3.3 Ứng dụng trong y hoC ccccccccssessssessesessesessesessssessesessssesssseesesesees 26 CHƯƠNG 2 KET QUA VÀ THẢO LUẬN 5< ++x+x+Ecczxererees 30

2.1 Tổng hợp một số tác nhân cần thiết - - 22 + + z+s+x+£zcse: 30 2.2 Các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol ([Va-g) 38 2.2.1 Phương pháp điều chê -222tt2t22221221227.2i.1i i.erree 38

2.2.2 Cấu trúc của các 5-axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (TVa-g) 40

thiolat với œ-cÏoaXe€faTn1Ï1( - - << cE E111 111 3 11v 11v Y ky re 68

2.3.4.Nghiên cứu cơ chế phản ứng của

5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các a-cloaxetanilit thé - 2 + cscsssssszcszszss 71 2.3.5 Khảo sát tìm điều kiện thích hợp dé điều chế các dẫn xuất 2-(N-

arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxad1azol T7

2.3.5.1.Khảo sát sự ảnh hưởng của nồng độ kiềm - 77

2.3.5.2 Khảo sat sự anh hưởng của nhiệt độ «- 78 2.3.5.3 Khao sát sự ảnh hưởng của thời gian phan ứng 79

2.3.5.4 Khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng 79

2.3.5.5 Cau trúc của các hợp chất

2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoary])- l,3,4-oxad1aZOÌ - << ng vke 87

2.4 Thử hoạt tính sinh học của một số chất 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) điều chế được 107

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM - 25+ S222 22*+E+E£vEeEstrrrrersrrrrrre 115

3.1 Các hóa chất và thiết bị - ¿6 -ksEEEEEEEEEEEkEEEEEEEEekekrkrrrrri 115

3.1.1 Hoá Chất -ss-c+t TH nHHHHHHng ư iệu 115

1

3.1.2 Các thiết bị và phương pháp sử dụng 2-5-5255 cccs¿ 115

3.1.3 Thử hoạt tính sinh học + =*<** 222222 ££ceeeeeeeees 116

3.2 Phần thực nghiệm tông hợp hóa học - 25s 2 szs+2 117 3.2.1 Điều chế các tác nhân œ-cloaxetanilit ¿5 25s+sz>s+s+ 117

3.2.2 Điều chế các axit 4-amino-2-halogenobenzoic 117

3.2.3 Điều chế các dẫn xuất metyl aminobenzoat (Ia-g) 118

3.2.4 Điều chế các dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (Ia-g) 119

3.2.5 Điều chế các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IHa-g) 119

3.2.6 Điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoary])-I,3,4-oxadiazol-2-thiol c2 120

3.3 Phan ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (TVa-g) với các tác nhân o-cloaxetanilit - - - «6 << 3x ssvkEseekeeeekee 121 3.3.1 Quy trình ChUNY 0 ee eeesseseesesesesecseseseenesesesuesesesuesesssuesesesueueseeeueaeens 121 3.3.2 Chứng minh cấu trúc của sản phẩm thu được mục 3.3 bằng phương pháp tong hợp ngược -¿¿-++++++2EEE++2+2EEEE1E22221112212211xeccrrrrrved 122 3.3.2.1 Điều chế phenyl isothioxianat - - ¿5 cscscxcxererxrxez 122 3.3.2.2 Điều chế 3-axetamidophenyl-4-bromphenylaminothio S€INICACDAZ/E - 5 11901 ng 122 3.3.2.3 Oxy hóa đóng vòng 3-axetamidophenyl-4-bromphenylamino 0 039i0114:11s r0 Ả 122

3.3.3 Phan ứng giữa muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với các dẫn xuất œ-cloaxetanilit c¿-2222+ee+tEEEEEeerrrrrrxeerrrrrreed 125 3.3.4 Xác định cơ chế phản ứng tạo thành các dẫn xuất

2-arylamino-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-OxadiaZOl 5+sssc+e+eseekeexersrsrsreerkrerkekrerke 127

3.3.4.1 Phản ứng chuyển hóa

2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol thành 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-OXad1aZOÌ cesecccsescccesecccesecceeseccceseceescceseeceussceseeceees 127

11

3.3.4.2 Phan ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với

3.3.4.3 Phan ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với

4-bromanilinua Kali - - << cE 1 E118 E11 E11 £kv sresss 128

3.3.5 Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế

2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)- 1,3,4-oxadIazol 129

3.3.5.1 Khảo sát sự ảnh hưởng của nồng độ kiềm 129

3.3.5.2 Khảo sát sự ảnh hưởng của nhiét độ - - -«- 129 3.3.5.3 Khảo sát sự ảnh hưởng của thời ø1an -‹‹ «s+ 130

3.3.5.4 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng 130 KET 00000177 134

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIÁ LIÊN QUAN DEN LUẬN ÁN -5-<¿ Error! Bookmark not defined.

TÀI LIEU THAM KHẢO <5 5£ << se ss£seEsSs£sesesseseses 135

¡3:09809/Xa AL.A ÔÔ

-1-iv

DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIET TAT

HMBC Heteronuclear Multiplet-Bond Correlation

HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation

COSY Correlation Spectrocopy

MIC Minimum inhibition concentration.

TMTD Tetrametylthiuram disunfua

DMF N,N-dimetylfocmamit

HIV Human Immunodeficiency Virus

TLTK Tai liệu tham khảo

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Các trạng thái cộng hưởng của hợp chất 1,3,4-oxadiazol 11

Hình 1.2 Độ dài, gốc liên kết và sự phân bé electron trong vòng 1,3,4-0.920 la ốẼ.Ẽẽa 11 Hình 1.3 Trạng thái hỗ biến thiol-thion của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol 12

Hình 1.4 Mật độ điện tích của 1,3,4-oxadiazol-2-thiolat và etylthiolat 16

Hình 1.5 Cấu trúc của phức 5-(4-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 11 all 21

Hình 1.6 Cấu trúc của phức 5-(2-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các 008516 00⁄ 175 21 Hinh 1.7 So dé phân mảnh của 5-(3,4,5-trimetoxyphenyl)-1,3,4-OXxad1azOl-2-tHiOÌ - c c1 11 0000131111111 1999992311111 1111k ng 24 Hình 2.1 Sự liên hợp trong các dẫn xuất Ia và IIb - 32

Hình 2.2 Pho IR của hợp chất IIle + 2 25s s+£££z+£+£+£zzszx+ze£ 34 Hình 2.3 Phổ 'H-NMR của hợp chất IIe - 2 255255: 35 Hình 2.4 Phổ hồng ngoại của hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf) cccccccccccccccceccseeeeessseeeececcceeseeeeeeuaueaees Al Hình 2.5 Hiệu ứng octo- va liên kết hidro nội phân tử trong IVf và IVg 44

Hình 2.6 Tương tac spin-spin giữa các proton trong nhân phenyl: 46

Hình 2.7 Phố giãn 'H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVb 46

Hình 2.8 Phố giãn 'H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVe 41

Hình 2.9 Phổ giãn 'H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVg 47

Hình 2.10 Phổ C-NMR của hợp chat IVg - 2 2cs+ssse¿ 49 Hình 2.11 Phổ MS của dẫn xuất [Vf ccccccrxisrrrrrrrrrrrrrree 50 Hình 2.12 Sơ đồ phân mảnh của dẫn xuất IV 5- 2552552 50

VI

Hình 2.13 Phố IR của sản phẩm phản ứng giữa

5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-œ-cloaxetanIlIt - - -‹- 54

Hình 2.14 Phé 'H-NMR_ của sản phẩm phan ứng giữa 5-(3’-axetamido

aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-d-cloaxetanI]It 55

Hình 2.15 Phé 'H-NMR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido

aryl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-d-cloaxetamlIt 55

Hình 2.16 Phố MS của sản phẩm phản ứng giữa

5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-œ-cloaxetanIlit -‹- 56

Hình 2.17 Phố HMQC của sản phẩm phản ứng giữa

5-(3’-axetamidoary]l)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-œ-cloaxetamilIt 57

Hình 2.18 Phố HMBC của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido

aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-œ-cloaxeftamilIt 57

DANH MỤC CAC BANG

Bảng 1.1 Nhiệt độ nóng chảy của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol 12 Bảng 1.2 Phổ IR của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol 23

Bảng 2.1 Kết quả tong hợp, một số hằng số hoá lý và phố IR của các hợp chất IIIa-g ¿2 S2 2+E+E+E£EEEE2EEEEEEEEEEEE1212115712111 1111111 ce 36 Bang 2.2 Phố 'H-NMR của các hợp chất axetamidobenzoyl hidrazit

006 1a 37

Bang 2.3 Kết qua tổng hợp, một số hằng số vật ly và phổ IR của các hợp

ð 0777 42 Bang 2.4 Phố 'H-NMR của các hợp chất IVa-g 52555: 48 Bảng 2.5 Phố MS của các hợp chất IV 2 c+ccccztzrcrersrerree 51

Bang 2.6 Kết quả tông hợp, một số hằng số vật lý và phố IR của hợp chất 5-(3”-axetamidoary])-2-(arylamino)- 1,3,4-oxadiazol (VI.1) 60

Bảng 2.7 Kết quả tong hop, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất 5-(4’-axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI.2) 61 Bảng 2.8 Kết quả tổng hợp, một số hăng số vật lý và phổ IR của hợp chat

Bảng 2.13 Phố phố MS của các hop chất

2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(3°-axetamido-4°-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.24-1) ccc cece cece eee eee eee ng kh nh nà ra 82

Bang 2.16 Kết quả tong hợp, một số hăng số vật ly và phổ IR của các hợp chat 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxi

aryl)-1,3,4-oxadiaZ0l (V.34-1) ch HH HH HH kg 83

Bang 2.17 Kết quả tong hợp, một số hăng số vật lý và phổ IR của các hợp chất 2-(Ñ-arylcacboxamidometylthio)-5-(Š”-axetamido-2”-

hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.4a-B) ch se, 84

Bang 2.18 Kết quả tổng hợp một số hằng số vật ly và phô IR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-cloaryl) -

1,3,4-oxad1azol (V a-1) ng HH ence cnet eee tena na 85

Bảng 2.19 Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật ly và phổ IR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4'-axetamido-2°-brom

Bang 3.1 Kết qua khảo sát ảnh hưởng nồng độ kiềm đến phan ứng 129

Bảng 3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng 130 Bảng 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến phản ứng 130 Bảng 3.4 Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia

phản Ứng - - - s11 199011 ng Hà nrưy 131

XI

MỞ ĐẦU

Hóa học các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol là một trong những lĩnh vực rấtphát triển của hóa học hữu cơ Có nhiều yếu tố kích thích sự phát triển của lĩnh vựcnày Một là, nhờ có phô hoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol có khả năng diệt khuân [49, 71], sát trùng [35], chống nắm mốc [55, 111],giảm đau [21, 43], kháng viêm [21, 83] và ức chế sự phát triển của virus HIV-I [45,64] Hai là, do nhóm thiol (SH) có khả năng phản ứng cao, các dẫn xuất của1,3,4-oxadiazol-2-thiol được dùng làm chất đầu dé tổng hợp định hướng các hợpchất hữu cơ chứa lưu huỳnh đa ứng dụng Dựa trên tính oxy hóa - khử thuận nghịchcủa nhóm SH, trong công nghiệp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol được dùng

làm phụ gia chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ [8, 106], chống ăn mònkim loại [8] Gần đây, các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol còn được sử dụng làmvật liệu composit để chế tạo điện cực catot cho pm liti thứ cấp dung lượng cao

[107] Trong khoa học chúng là những mô hình tốt để nghiên cứu lý thuyết về sự hỗbiến thiol-thion, về tính thơm của các hợp chất hữu cơ không chứa nhân benzen [12, I6]

Do có ứng dụng nhiều mặt như vậy, nên các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiolthu hút sự chú ý của nhiều trường phái nghiên cứu trên thế giới Trong những nămqua, số công trình khoa học công bố về các hợp chat nay là rất lớn, da dang và ngày

càng gia tăng Các nghiên cứu chủ yếu tập trung vào ba lĩnh vực Một là, phát triểncác phương pháp tổng hợp; hai là, nghiên cứu lý thuyết về tính thơm, về cân bằng

thiol-thion, về sự chuyên hóa hóa học đóng-mở vòng oxathiol; ba là nghiên cứu ứng

dụng Các thành tựu đạt được là rất ấn tượng, có ý nghĩa khoa học, thực tiễn và kinh

tế - xã hội sâu sắc Đặc biệt, các kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học, tìm kiếm

các loại thuốc mới có khả năng thay các thuốc chứa gốc nucleozit dang mở ra triển

vọng mới trong điều trị bệnh ung thư và HIV-I

Tuy nhiên cho đến gần đây, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol chủ yếu đượctổng hợp trên cơ sở phản ứng giữa hidrazit axit tương ứng với thiophosgen hoặc

cacbon disunfua [54, 56, 96, 115] Một mặt, CS; và CSCl, là những tác nhân dễ

cháy nô, độc hại, gây ô nhiễm môi trường nên nhiều nước đã hạn chế hoặc cắm sửdụng Mặt khác, phản ứng xảy ra chậm, tốn nhiều năng lượng nên giá thành sảnphẩm cao, hạn chế khả năng ứng dụng thực tiễn của loại hợp chất quan trọng này

Vì vậy, đề tài “Tông hợp và chuyên hóa thiol” nhằm điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và tiễn hành chuyển hóa

5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-chúng để tìm kiếm các hợp chất hữu cơ chứa lwu h_ uỳnh có hoạt tính sinh học có ýnghĩa khoa học và thực tiễn cấp thiết.

Mục tiêu của công trình này là hoàn thiện và ứng dụng phương pháp mới , hiệu

quả cao , thân thiện hơn với môi trường dé điều chế các dẫn xuất của (axetamidoary]l)-1,3,4-oxadiazol2-thiol, nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứngcủa chúng với các dẫn xuất của ơ-cloaxetanilit va tìm điều kiện thích hợp dé tong hopcác dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol; xácđịnh cấu trúc và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được

5-Nội dung nghiên cứu của công trình là:

1 Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, thân thiện hơn với môi trường làthiocacbamoyl hóa các axetamidobenzoyl hidrazin bang tetrametylthiuram disunfua(TMTD) dé điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

2 Nghiên cứu phản ứng giữa các dẫn xuất thiol với các a-cloaxetanilit thé để điều chế các hợp chất 2-(N-

5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol.

3 Nghiên cứu xây dựng cơ chế phan ứng giữa các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và a-cloaxetanilit thế va tìm điều kiện tối ưu dé hướng phanứng theo chiều mong muốn

5-(axetamidoaryl)-4 Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phâm tông hợp được bằng các phương

pháp Hóa — Lý hiện đại (phổ IR, MNR và MS )

5 Thử hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được

Luận án gồm 148 trang, chia làm 3 chương Chương I là tổng quan tai liệu,chương II là thảo luận kết quả, chương III là thực nghiệm Trong đó có 36 hình, 38bảng, 120 tài liệu tham khảo Ngoài ra còn có phần phụ lục

Luận án được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học hữu cơ III, Bộ môn Hóa học

Hữu cơ, khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội

CHƯƠNG 1: TONG QUAN HOA HOC CAC HOP CHAT 1,3,4-OXADIAZOL

Oxadiazol là di vòng năm cạnh có chứa hai nguyên tử cacbon, một nguyên tử

oxi và hai nguyên tử nitơ Do sự phân bô các nguyên tử nitơ trong vòng nên tôn tại

4 dạng vòng oxadiazol sau đây:

thế mới được Ainworth C [7] điều chế vào năm 1965, khi đun nóng etyl

focmylhidrazon format ở áp suất khí quyên Phan ứng được mô tả trên sơ đồ 1.1

1.1 Các phương pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol

Có nhiều cách phân loại phương pháp điều chế 1,3,4-oxadiazol Một trong những

cách phổ biến là dựa vào nguồn gốc của nguyên liệu đầu Theo cách này, người tachia làm 3 phương pháp chính đề điều chế 1,3,4-oxadiazol [70, 80, 114].

1.1.1 Điều chế từ các dẫn xuất của semicacbazit và thiosemicacbazit

Sử dụng chất đầu semicacbazit và thiosemicacbazit và các tác nhân đóng vòngkhác nhau là phương pháp kinh điển để điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol Lee

C.H và các cộng sự [61] đã đun hồi lưu các dẫn xuất thé của semicacbazit trong dung

môi diclometan hoặc cacbon tetraclorua, có mặt triankyl (hoặc aryl) amin Sau 1-2

giờ đã thu được dẫn xuất 2,5-aryl-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1.2)

ứng của hidrazit và isothioxianat Trong môi trường kiềm (pH = 9), dung dịch iot

trong kali iodua (5%) được nhỏ giọt vào thiosemicacbazit, hỗn hợp được khuấy ởnhiệt độ phòng đến khi có kết tủa 1,3,4-oxadiazol tách ra Hiệu suất phản ứng đạt từ64-77% Phản ứng xảy ra theo sơ đồ 1.3

Rị = C¿H:.4-NO;C¿H¡; eee Ro= CạH;OCH; 3-CICcH¿

Dolman S.J [30] đã tổng hợp được các 2-amino-1,3,4-oxadiazol bằng phản

ứng của thiosemicacbazit với tác nhân toluensunfonyl clorua trong dung môi THF với sự có mặt của pyridin, phản ứng xảy ra theo sơ đô 1.4 như sau:

Sơ đồ 1.4

NH-NH ¬ N—N

TsCl; pyridin Ll MO

R—- \ HA R : ` ( THF, 65-70°C; 20h o NETR

Bancescu G và các cộng sự [17] đã sử dụng HgO/C,H;50H làm tác nhân đóng

vòng thiosemicacbazit dé thu được

4-(N-4-flophenyl)-5-(4-phenylsulfonylphenyl)-2-amin-1,3,4-oxadiazol (Sơ đồ 1.5) Tuy nhiên thời gian phản ứng kéo dài 8 giờ,hiệu suất đạt 77,5%

Tuy phan ứng dễ tiến hành, sử dung các tác nhân rẻ tiền và ít độc hại, nhưng

do thời gian phản ứng dài, hiệu suất sản phẩm thấp, nên hiện nay phương pháp này

ít được sử dụng.

1.1.2 Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon và các bazơ azometin

Một phương pháp khác được dùng khá phổ biến để điều chế các dẫn xuất

1,3,4-oxadiazol là đi từ các hidrazon hoặc các bazơ azometin [36, 75, 88, 101].

Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazon hoặc bazơ azometin có hai

cách Thứ nhất là đun hồi lưu các nguyên liệu đầu trong anhidrit axetic Thứ hai làđóng vòng hidrazon hoặc bazơ azometin bằng tác nhân oxi hoá Cách thứ nhấtthường tạo ra sản phẩm là các dẫn xuất N-axetyl-1,3,4-oxadiazol [14, 22, 29, 36,70] Ví dụ, tác giả El-Saysed A.W [36] đã đun hồi lưu hidrazon trong anhidritaxetic tại nhiệt độ sôi của hỗn hợp Sau 1,5 giờ thu được dẫn xuất 2,5-thé-1,3,4-oxadiazol Phan ứng xảy ra theo sơ đồ 1.7.

R = CgHg; 2-OHCgH,; 2-NH„CaH„; 2-COOHC,H,

Hiện nay, nhiều phòng thi nghiệm đã sử dung kỹ thuật mới dé điều chế các dẫnxuất của 1,3,4-oxadiazol, ví du Bhardwaj S [22] sử dụng lò vi sóng dé tổng hợp cácdẫn xuất I-[2-(2-R-phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-3(2H)-yl]etanon vớihiệu suất 88-94% chi trong gian 9-12 phút

Theo cách thứ hai, hidrazon và bazơ azometin được oxi hoá đóng vòng bằngdung dịch brom trong axit axetic băng Phương pháp này thường áp dụng dé điềuchế các dẫn xuất 2-amino-5-thé-1,3,4-oxadiazol [75, 88, 101] Ví dụ, Harish Rajak

và cộng sự [88] đã tổng hợp được các dẫn xuất 2,5-thé-1,3,4-oxadiazol với hiệu suấtđạt 70-73% từ semicacbazon va tác nhân oxi hoá đóng vòng là dung dịch bromtrong axit axetic băng (So dé 1.9)

Sanjeev Kumar [59] đã tiến hành oxi hóa đóng vòng semicacbazon bang

phương pháp điện hoá trên điện cực platin với chất điện li là liti perclorat, trongdung môi axetonitrin (Sơ đồ 1.9) Phản ứng được thực hiện trong 2-3 giờ với hiệu suất1,3,4-oxadiazol tương ứng là 74-90%.

Sơ đồ 1.10

y Pt; CH,CN ) \

r—l jy-NHp ————n rll pant

H ớ LiCIO, o

R=2-dI (S-NOz2)CạH;; 2,3-CloCgH3; 2-CH3C gH, ¬

Cơ chế phản ứng oxi hoá đóng vòng trên điện cực platin được tác giả trình bàymột cách chỉ tiết trong tài liệu [60]

Mohammed I A [76] thực hiện phản ứng đóng vòng N’-benzyliden-benzoylhidrazin bằng tác nhân oxi hoá mạnh là cloramin-T Hỗn hợp tác nhân trong dungmôi etanol được đun hồi lưu cách thuỷ trong 5 giờ, tạo thành các dẫn xuất 2,5-diphenyl-1,3,4-oxadiazol theo sơ đồ 1.11

So với phương pháp mô ta trong mục 1.1.1., phương pháp này cần nhiều thời

gian, hiệu suất sản phẩm cũng không cao

1.1.3 Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazit của axit cacboxylic

Có nhiều lựa chọn dé điều chế các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazit của axit

caboxylic, tuỳ thuộc vào việc sử dụng tác nhân đóng vòng: POCI;/axit, SOC];,

BrCN, CS,/KOH

Khi sử dụng tác nhân POC], phản ứng tiến hành đơn giản nhưng thời gian kéodai thường 7-10 giờ [10, 29, 77, 86, 114] Tác giả Yar M S và cộng sự [114] đãđun hồi lưu hidrazit và phenoxy axetic axit với tỷ lệ mol là 1:1 trong POCI, sau 8giờ hỗn hợp phan ứng được xử lý bang dung dịch NaHCO; (5%) mới thu được sản

phẩm Phản ứng tạo thành dẫn xuất 2,5-thé-1,3,4-oxadiazol xay ra theo so đồ 1.12

R= CgHs; 4-NO;O¿H¿; OaH„CH¿; CaH;NHOẠH; R= CaH;OCH;

Bằng phương pháp này Dewangan D và cộng sự [29] đã điều chế được dẫnxuất 2-aryl-5-pyridin-1,3,4-oxadiazol, trong đó aryl chứa các nhóm thế OH, NH;hoặc COOH Phan ứng được thực hiện ở nhiệt độ 120C, trong 6 giờ Phản ứngđược miêu tả trên sơ đồ 1.13 như sau:

Vosooghi M và các cộng sự [108] đã tổng hop

2-amino-5-(imidazolyl)-1,3,4-oxadiazol từ hidrazit và tác nhân đóng vòng là brom xianua (BrCN) Hidrazit trong

dioxan được khuấy và làm lạnh, tạo môi trường kiềm bằng dung dịch NaCO; (0,1%), sau

đó cho tác dụng với BrCN (Sơ đồ 1.15) Sau hơn 2 giờ hiệu suất sản phẩm đạt 41-50%

Tác nhân vòng hóa hidrazit của axit cacboxylic phổ biến nhất là CS Phản ứngthường được tiến hành trong môi trường kiềm hoặc kiềm rượu [16, 80, 100, 115].Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu ở 60-70°C trong thời gian khoảng 6 giờ (Sơ đồ1.16) Theo lý thuyết thì ty lệ tác nhân là 1 : 1, nhưng do CS; dễ bay hơi, nên

thường được dùng lượng dư:

Tác giả Young R D [115] chỉ ra rang, phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn

Giai đoạn 1: sản phẩm trung gian dithiolat được tạo thành do sự tấn công nucleophincủa anion enolat của axyl hidrazit vào nguyên tử cacbon của CS; (So đồ 1.17)

Bằng phương pháp này, tác giả [112] đã điều chế được các hop chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol Phan ứng được thực hiện theo sơ đồ 1.19 như sau:

R= p-NO2C¢Ha p-CICsHa; o-HOC,Hu; wee

Tương tự tác gia [71] đã tổng hop bis-1,3,4-oxadiazol từ dihidrazit tương ứng.Sau đó đã chuyền hoá hai nhóm SH dé thu được các hợp chất chống đột biến gen

Phan ứng được trình bày trên sơ đồ 1.20 như sau:

cắm sử dụng

1.2 Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol

1.2.1 Cấu trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol [97]

Hợp chat 1,3,4-oxadiazol là di vòng 5 cạnh có chứa 2 nguyên tử cacbon, 2 nguyên

tử nitơ và 1 nguyên tử oxi, và tồn tại các trang thái cộng hưởng như mô tả trên hình 1.1

10

N — ĐÁ == PN

Hình 1.1 Các trang thái cộng hưởng của hop chất 1,3,4-oxadiazol

Trong đó, các nguyên tử cacbon và nitơ trong vòng ở dạng lai hóa sp” Bốn

electron a của nguyên tử cacbon và nitơ cùng với cặp electron không phân chia củanguyên tử oxi tạo thành một hệ liên hợp kín, phẳng Tổng số electron tham gia vòngliên hợp là 6 thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2), do đó, đị vòng 1,3,4-oxadiazol có tínhthơm Điều này được chứng minh bằng tính toán bán lượng tử khi sử dụng phần mềmHyperchem 7.0 (Hình 1.2):

al

be Giá tri, (°) 105.6 113.4 102 0 113.4 105.6

Hình 1.2 Độ dài, góc liên kết và sự phân bé electron trong vòng 1,3,4-oxadiazol

Sự phân bố electron không đồng đều; độ dài liên kết và các gốc liên kết trong

vòng oxadiazol không băng nhau nên vòng oxadiazol không bên như benzen.

Tuy nhiên, sự có mặt của nhóm thế SH và vòng aryl có khả năng liên hợp với

các electron z của vòng oxadiazol đã làm độ bén tăng lên Điều này dẫn tới sự khác

biệt trong một sỐ phản ứng sẽ được nêu ra ở phần sau Ngoài ra, vòng oxadiazol-2-thiol còn tôn tại hai dạng hỗ biến là 1,3,4-oxadiazol-2-thion (Hình 1.3)

1,3,4-N—NH N—N

À == A

H7 No” Ss H~ So~ SH

Thion ThiolHình 1.3 Trạng thái hỗ biến thiol-thion của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

11

Về lý thuyết, bằng phương pháp tính toán bán kinh nghiệm AMI và PM3 đãchứng minh được dạng thiol có mức năng lượng là 4,44 kcal/mol và bền vững hơn ởtrạng thái khí Tuy nhiên, các dữ kiện phổ UV, IR và 'H-NMR cho thấy rằng trongdung dich hợp chat này tồn tại chủ yếu dưới dang thion [16].

1.2.2 Tính chất vật lý

1,3,4-Oxadiazol là chất long có nhiệt độ sôi 150°C, không tan trong nước, tantrong một sé dung môi hữu co Khi H ở vi trí C-2 hoặc C-5 được thay băng cácnhóm thế khác đã làm tăng độ bền của oxadiazol đồng thời làm tăng nhiệt độ nóngchảy của các hợp chất nay Vi dụ: 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có nhiệt độnóng chảy là 160-162°C [28, 91] trong khi bis 5-aryl-1,3,4-oxadiazol có nhiệt độ

12

1.2.3 Tính chất hóa học của 1,3,4-oxadiazol

1.2.3.1 Tính chất hóa học của 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol

Vong oxadiazol có tính bazo yếu bởi sự có mặt của dị tổ N Sự thay thế hainhóm —CH= trong vòng furan bằng hai nguyên tử N dạng pyridin đã làm giảm đáng

ké tính thơm của vòng oxadiazol Kết quả là vòng oxadiazol thé hiện tính chất gầngiống như đien liên hợp

Phan ứng của vòng 1,3,4-oxadiazol với các fác nhân electrophin đã được các

nhà khoa học [23, 97, 100] nghiên cứu một cách có hệ thống Somani R.R [100] chi

ra rang, khác với benzen, các phan ứng thế electrophin trực tiếp vào các nguyên tử

C của vòng oxadiazol là rất khó khăn do mật độ điện tử thấp bởi hiệu ứng của cácnguyên tử N Khi vòng 1,3,4-oxadiazol gắn với nhóm đây electron ở vị trí C-2, phảnứng ankyl hóa bằng halogenua có thể xảy ra dé dàng trên nguyên tử N tạo mudi1,3,4-oxadiazolium Phản ứng được mô tả trên sơ đồ 1.21

liên kết của O và N Tuy nhiên tai vi tri số 2 va 5 mật độ điện tử thấp, sẽ thuận tiện

hơn cho sự tấn công của các tác nhân nuleophin Phản ứng thường dẫn đến sự phá

vòng và khi vòng hóa trở lại thì tạo thành dị vòng có cấu trúc khác Trường hợp C-2

13

liên kết với các nhóm hút điện tử như halogen hoặc nhóm sunfonyl, phản ứng vớitác nhân nucleophin xảy ra dé dàng hơn (Sơ đồ 1.23):

X = halogen, R = ankyl, aryl

Tương tự, phan ứng của 2-clo-1,3,4-oxadizol với các amin, ure, azit sẽ cho sảnpham thé clo bằng nucleophin ở vị trí C-2 [73] Phản ứng mô tả trên sơ đồ 1.24

nhân N-nueleophin diễn ra như mô tả trên sơ đồ 1.25 [51].

Sơ đồ 1.25

14

El-masry A H và các cộng sự [35] đã thực hiện phản ứng tương tự bằngcách cho dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với hidrazin (99%) trongetanol tuyệt đối và đã thu được 1,3,4-triazol theo sơ đồ phản ứng 1.26.

Sơ đồ 1.26

R—cH„ LL Msn + HN NH -——> R- cn, ll SH2 T° 6h Nle 6 |

NH, N

R = JL

N~ ~CHs

|

CHp-Tinh chat nay của 1,3,4-oxadiazol có ý nghĩa quan trọng trong tong hợp hữu co

Bayrak H và cộng sự [19] đã sử dụng tinh chat nay dé chuyên hóa

5-(4-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol thành triazol tương ứng, sau đó thực hiện các phản ứng tiếp theo dé

điều chế các dẫn xuất triazol có hoạt tinh sinh hoc cao (Sơ đồ 1.27)

1.2.3.2 Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

a Tính axit

Do độ âm điện của vòng oxadiazol cao làm phân cực liên két S-H, nên nguyên

tử hidro tương đối linh động, dễ phân li trong dung dịch tao anion thiolat:

Mặt khác, anion thiolat sinh ra liên hợp với các electron 7 trong vòng nên được

bên hóa nhờ sự giải tỏa điện tích âm:

Tính toán mật độ điện tích của nhóm thiolat sẽ làm sáng tỏ tính axit của oxadiazol-2-thiol so với etylthiol (Hình 1.4):

Hình 1.4 Mật độ điện tích của 1,3,4-oxadiazol-2-thiolat và etylthiolat

Rõ ràng điện tích âm của nguyên tử lưu huỳnh liên kết với vòng oxadiazol được giải toả đáng kể (-0,538); trong khi điện tích âm của nguyên tử lưuhuỳnh trong ankylthiolat hau như không được giải toa (-0,903)

1,3,4-Vì có tính axit nên các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol cũng như các dẫn xuấtthế 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol đễ tan trong dung dịch kiềm Nhờ đó, người ta cóthé tách, tinh chế hoặc thực hiện các phan ứng chuyền hoá tiếp theo

b Phản ứng của nhóm SH

Nhóm -SH thé hiện tính nucleophin do nguyên tử lưu huỳnh còn 2 cặp điện tửkhông liên kết Vì vậy dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol dé tham gia các phản ứngthé nucleophin với các dẫn xuất ankyl halogenua hay axyl halogenua [66, 80, 110]

16

Sơ đồ 1.29 mô tả một số phản ứng thế nucleophin phổ biến của oxadiazol-2-thiol với các dẫn xuất halogen tạo ra các sản phẩm có hoạt tính khángnam, khang khuẩn cao [9].

52, 59] Zarghin A và các cộng sự tiến hành phản ứng giữa

5-{2-[(2-halobenzy])thio]phenyl}-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với ankyl iodua trong môi trường

kiềm 10% đã thu được 5-(ankylthio)-2-

{2-[(2-halobenzy])thio]pheny]}-1,3,4-oxadiazol [118] Phan ứng được miêu ta trên sơ sơ đồ 1.30

R = CHg; C;H;; OsH;CH,

Các sản pham được dùng dé nghiên cứu thử nghiệm chống co giật trên chuột

Kết quả cho thấy khi gắn thêm nhóm ankyl nhỏ, như metyl hoặc etyl vào S làm tăng

17

hoạt tính của chúng Tuy nhiên khi thay nhóm ankyl bằng nhóm có kích thước cồng

kénh hơn như benzyl thì các chế phâm hầu như không có hoạt tính

Liu F và các cộng sự [66] đã tiến hành phản ứng của triaxetylphenyl)-1,3,4-oxadiazol với ankyl halogenua, sau khi tạo thành dẫn chất

5-(3,4,5-ankylthio, tiếp tục chuyển hoá thành sunfoxit bằng phản ứng với tác nhân oxi hoá

peoxit (Sơ đồ 1.31) Các tác giả cho thay sản pham tạo thành có khả năng gây độc tế

bào cao.

Sơ đồ 1.31

HạCO j Meu RX/INBE, 44.60 / Mgr mOIGgHACOODH 44, co / Mer

o o o

Hạ6O HạCƠ H;CƠ

R = ankyl, aryl

Một trong những phan ứng thé nucleophin được nghiên cứu va sử dụng nhiều

dé điều chế các hợp chất có hoạt tính sinh học là sự tương tác giữa các dẫn xuất

1,3,4-oxadiazol với các axit a-halogen cacboxylic hay este của chúng Tác giả [2]

đã thực hiện phản ứng thế nucleophin của 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với

những tác nhân đã đề cập đề điều chế các axit và este tương ứng như miêu tả trên sơ

tỷ lệ nảy mầm, tăng chiều dài rễ cũng như tăng độ dài mầm ngô [4]

Tashfeen Akhtar và các cộng sự [105] đã tiến hành phan ứng thế nucleophingiữa các dẫn xuất của 5-aryloxialkylen-1,3,4-oxadiazol với các œ-cloaxetylamino

18

benzimithiazol Trong môi trường axeton - kiềm nhẹ, các tác giả đã thu được các hợp

chất có khả năng ức chế mạnh sự phát triển của khối u (Sơ đồ 1.33)

diclometan (Sơ đồ 1.34), sản phẩm cơ thủy ngân thu được có khả năng kháng

khuân, kháng nâm tât cao:

Sơ đồ 1.34

Nee (Soe CO vn cv

R = phenyl; 4-pyridyl; Ri = H; CH¡ạ; Cl.

Trong cac dan xuất chứa nhóm 2-thiol, nhờ tồn tại tautome thiol - thion,

nguyên tử H của nhóm NH có thể tham gia phản ứng với các tác nhân thế hoặc

tham gia phản ứng Mannich với HCHO va amin [15, 19, 56].

Vi du, các tác gia [56] đã thực hiện phan ứng Mannich giữa oxadiazol-2-thiol với các ankyl hoặc arylamin va andehit formic theo ty lệ mol 1 : 1 : 2.

5-furan-2-yl-1,3,4-Phản ứng được đun hồi lưu trong dung môi etanol ở nhiệt độ sôi của hỗn hợp trong

3 giờ (Sơ đồ 1.35)

Sơ đồ 1.35

Trong tài liệu tham khảo [19], các tác giả cũng đã tiến hành phản ứng chuyênhoá H trong vòng oxadiazol Phan ứng được thực hiện giữa dẫn xuất 1,3,4-

oxadiazol với benzandehit và benzidin (Sơ đồ 1.36) Tác giả cũng đã nghiên cứu

mật độ electron trên sản phẩm thu được và thử nghiệm hoạt tính sinh học của các

hợp chat nay đê đưa sâu vào nghiên cứu bảo chê thuôc tri nam ngoài da.

19

R= OCH; OC;H;; CHạCI; CaH;

Ngoài các phản ứng thế, nguyên tử N và S trong oxadiazol đã tham gia tạo liênkết với ion trung tâm là các cation kim loại Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu

và khả năng tạo phức của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và các dẫn xuất với

Cu(II), Co(I), Ni(),) hay Zn(II) [32, 65, 74] Quá trình tạo phức có thé xảy ra

giữa nguyên tử nito trong vòng oxadiazol hoặc nguyên tử lưu huỳnh trong nhóm —SH.

Vi dụ, Singh N.K và các cộng sự [99] đã thực hiện phản ứng tạo phức giữa (4-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với Cu(II) và NI(H) Phức được hình thành cócấu trúc như hình 1.5:

Hình 1.5.Céu trúc của phức 5 -(4-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với Cụ?"

Trường hợp 5-(2-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol tham gia phan ứng tạophức, ngoài liên kết giữa N trong vòng oxadiazol, nguyên tử N trong vòng pyridincũng tham gia tạo liên kết với phối tử trung tâm Tác giả [110] đã tiến hành tạophức giữa 5-(2-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với Hg(ID, Cd(TI); Zn(ID Các phức được hình thành có dạng như miêu tả trong hình 1.6.

20

5-(2-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các ion Hg”,Cả”"; Zn?*

Khi aryl chứa nhóm 2-hidroxi người ta điều chế được phức liti [65] có cấu trúcnhư sau:

O-Li

_N—N

OU

Phức này phat ánh sáng xanh và khả năng vận chuyên các electron, nên được

sử dụng như một lớp mang phân cách hữu cơ trong diot phát quang.

c Tính oxy hóa - khử thuận nghịch

Nhóm SH trong 1,3,4-oxadiazol-2-thiol có thể bị oxi hoá bởi KMnO¿ thu được

axit sunfonic Từ axit này có thé tiếp tục chuyển hóa dé thu được sunfoamit, là hợp

chất có tính kháng khuẩn cao (Sơ đồ 1.37) [9]:

Đây là loại phản ứng oxy hóa thông thường, không thuận nghịch, được dùngphổ biến để điều chế các hợp chất có hoạt tính sinh học từ các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol.

Một tinh chất quan trong khác dé cập ở đây là tính oxy hóa — khử thuận nghịch

của nhóm SH của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol Tinh chất quan trọng nay đãđược các nhà khoa học nghiên cứu ứng dụng các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

vào một số lĩnh vực thực tiễn Một là, chế tạo các chất phụ gia bảo vệ dầu mỡ vàchống ăn mòn kim loại, do nhóm thiol dé oxy hóa trong không khí (Sơ đồ 1.38) [8]:

Sơ đồ 1.38

R= ankyl

Hai là, ứng dụng sự quá trình oxy hóa - khử thuận nghịch dé chế tạo điện cực

âm cho pin liti thứ cấp (Sơ đồ 1.39) [78, 107]:

Sơ đồ 1.39

Các hướng nghiên cứu này đang tạo bước đột phá quan trọng trong lĩnh vực công

nghệ chế tạo các chất phụ gia chống oxi hoá dau mỡ và sản xuất pin liti dung lượng cao

từ các hợp chất disunfua hữu cơ chứa mạch liên hợp

d Tính chat phố của các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

Pho UV-Vis

Trén phé tử ngoại của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol có hai hoặc ba cực đại:

cực đại ở vùng sóng ngắn (204-209nm), cực đại ở vùng sóng dài (300-317nm)

Trong vùng sóng trung thường xuất hiện 1-2 đỉnh hấp thụ Các cực đại trong vùng

này đều có hằng số tắt phân tử ~ 10”, ứng với sự chuyển mức năng lượng 1 7 7t

trong vòng thom [5].

22

Phổ IR

Phổ IR của 1,3,4-oxadiazol được đặc trưng bởi các dao động hóa trị của liênkết (C=N) ở 1640-1560 cm” và liên kết (C-O) ở 1030-1020 em" [97]

Bảng 1.2 Phố IR của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

TT Công thức cấu tạo IR (KBr), v(em')

Trường hợp vòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol có nhóm thé là nhân phenyl thi các

dao động hoá trị của liên kết C=C trong vòng benzen thường xen lẫn với liên kết

C=N Dao động hoá trị của liên kết S-H hấp thụ trong vùng 2550-2570 cm Khivòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol có các nhóm thế liên hợp mạnh thì dao động này xuất

hiện ở vùng bước sóng dai hơn [9, 70, 108] Ví du: pic hap thụ của nhóm SH trong

hợp chất 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol xuất hiện ở 2760 em” [96].Dao động của liên kết C-S hấp thụ trong vùng 700-730 em” Trên bang 1.2 là phổ

IR của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol

Phổ NMR

+ Pho 'H-NMR: như đã biết nhóm SH của 1,3,4-oxadiazol tồn tại đưới 2 dang thiol

và thion Trên phố 'H-NMR xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của proton N-H ở vùng từ

23

trường yếu (>12 ppm), chứng tỏ trong dung dịch dang thion tồn tại bền vững hơn; vị trícộng hưởng của dang thiol không ổn định, phụ thuộc vao tính chất của dung môi vathường xuất hiện dưới dang pic tù hoặc đường cong ngan trong vùng 1-5 ppm [9]

+ C-NMR: Trên phô 'ÌC-NMR cacbon trong nhóm thion (C=S) xuất hiện trongvùng 171-194 ppm [66].

Phé MS

Trên phổ MS của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol luôn luôn xuất hiện pic

ion phân tử, chứng tỏ phân tử 1,3,4-oxadiazol khá bền Sự phân mảnh cho thấy cácnhóm thế thường bị tách trước tiên, sau đó là sự py vỡ vòng 1,3,4-oxadiazol

HạCO HCO 0 HạCO

Hình 1.7 Sơ dé phân mảnh của 5-(3,4,5-trimetoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

Sự phân cắt vòng 1,3,4-oxadiazol có thé xảy ra theo các hướng khác nhau tuỳ

thuộc vào các nhóm thé [66, 96] Vi dụ sự phân mảnh của

5-(3,4,5-trimetoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol xảy ra như được miêu tả trên hình 1.7 [9]:

1.3 Ứng dụng của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol

1.3.1 Làm nguyên liệu trong tông hợp hữu cơ

Do có nhiều trung tâm phản ứng, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol được sử dụngrất rộng rãi làm chất đầu trong tông hợp hữu cơ [13, 19, 44, 49] Bang phản ứngMannich với fomandehit và các amin khác nhau, từ các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazolngười ta đã điều chế được nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học Hầu hết các sảnphẩm của phan ứng Mannich có kha năng kháng nam, kháng khuẩn, diệt các loại

giun san rat tot Không những thê, các sản phâm của phản ứng Mannich còn có kha

24

năng chống sự phát triển của tế bào ung thư, kháng vi trùng lao, chống co giật cóthé điều trị được bệnh Parkinson [1 1, 19, 90].

Bằng phản ứng mở vòng, từ 1,3,4-oxadiazol có điều chế các hợp chất béo có

chứa nitơ, hoặc cho tác dụng với các tác nhân thích hợp dé chuyên hóa thành các di

vòng mới, như triazol, diazol [3, 19, 106].

Trên cơ sở phản ứng của nhóm SH, từ các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol người ta cóthê điều chế hàng loạt các hợp chất đị vòng hữu cơ khác nhau, chứa hoặc không chứa

lưu huỳnh có khả năng có hoạt tính sinh học.

Ngoài ra, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol có khả năng tạo phức với cácion kim loại như kẽm, đồng hay niken Thử nghiệm cho thấy các hợp chất phứckim loại của oxadiazol có khả năng diệt các loại giun cao hơn hắn so với dẫn xuất1,3,4-oxadiazol thông thường Người ta đã tìm thấy phức Fe(III) còn có kha năng

ức chế sự phát triển của vizut HIV [64, 74, 117]

1.3.2 Trong công nghiệp và nông nghiệp

Trong công nghiệp: Một mặt, do có tính oxy hóa - khử thuận nghịch với thếkhử và thế oxy hóa tương đối gần nhau, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol được sử dụng

dé chế tạo vật liệu nanocomposit, làm catot cho pin liti thứ cấp dung lượng cao [78,

85, 107] Mặt khác, nhờ nhóm thiol dé bi oxy hóa, có khả năng diệt các gốc tự do,nên trong công nghiệp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol được sử dụng dé sảnxuất phụ gia chống oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [8] Nhiều dẫn xuất 5-

aryl-1,3,4-oxadiazol được sử dụng làm chất ôn định nhiệt cho polime (PVC) ở180°C [95] Một số phức chất của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với ion kim loại có khảnăng phát quang, được dùng sản xuất sơn phát sáng làm biển báo trong lĩnh vựcgiao thông Ngoài ra các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol còn được dùng trong kỹ

thuật ảnh Khi kết hợp với AgCl, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol đã làm tăng độ bềnmau và độ sắc nét của ảnh [26, 46]

Trong nông nghiệp: Các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol được ứng dụng rấtrộng rãi trong nông nghiệp làm chất điều hòa sinh trưởng, chất chống nam, cácthuốc bảo vệ thực vật Năm 1968, công ty Rhone-Poulenc AG đã được cấp bằng

sáng chế cho một loại thuốc diệt cỏ là dẫn xuất thế của 1,3,4-oxadizol [89] Gần đâycác dẫn xuất phenoxyankyl- và aryloxymetyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol đã được dùnglàm nguyên liệu sản xuất thuốc diệt cỏ [33] Ngoài các loại thuốc diệt cỏ, các nhà

khoa học Romania [l2] còn nghiên cứu sử dụng các dẫn xuất thế của

1,3,4-25

oxadiazol-2-thiol làm chất kích thích sự phát triển của rễ lúa mì Với nồng độ0,06mM, rễ cây phát triển nhanh gấp 1,5 lần so với bình thường trong vòng 5 ngày.

1.3.3 Ứng dụng trong y học

Các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol có phô hoạt tính sinh học rộng, đa dạng như khángnam [54, 110], kháng khuẩn [25, 49, 82, 92], diét ký sinh trùng [35], hạ huyết áp[48], chống viêm [10, 24, 58], giảm đau [21], chống co giật [39, 113, 118], lợi tiểu[103] Do có nhiều trung tâm phản ứng, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol đồng thời lànhững tiền chất quan trọng dé nghiên cứu phát triển các loại thuốc mới có dược lực

mạnh Các nghiên cứu gần đây cho thấy một số dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazol có thể

thay thế các tiền chất chứa gốc nucleozit dé điều chế thuốc chống ung thư, ức chế

phát triển của virus HIV-I mở ra khả năng sử dụng chúng như biệt dược điều trịmột 36 bénh nan y [34, 45, 55, 86, 96, 104]

- Hoat tinh khang khuan

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol là tính chất được pháthiện đầu tiên và nghiên tỉ mỉ từ lâu Phổ kháng khuẩn rất rộng, hiệu quả điều trỊ caođối với nhiều loại khuân khác nhau [79] Ví dụ, Kanthiah S và các cộng sự [49] đãtông hợp 5-(2-aminophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, sau đó trên cơ sở của phản ứngMannich tiếp tục chuyên hoá thành các sản phẩm có cấu trúc sau:

phenyl] }-1,3,4-oxadiazol-2-yl)sunfanyl]-1-(3-metylphenyl)etanon có hoạt tính

chong viêm giảm dau cao nhât:,

26

- Hoạt tinh gây độc tế bao

Các thử nghiệm in vitro cho thấy, nhiều hợp chất chứa khung 1,3,4-oxadiazol

có hoạt tính mạnh và chọn lọc đối với các dòng tế bào ung thư buồng trứng, ung thư

vú, ung thư thận và ruột kết [6, 57, 119] Từ các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol, bangphản ứng Mannich nhóm nghiên cứu của Aboraira A.S [6] đã tổng hợp các hợpchất 5-(2-hidroxiphenyl)-3-thế-2,3-dihidro- 1,3,4-oxadiazol-2-thion theo sơ đồ sau:

pe R: -NHCgH,(2-Cl); NHC gH,(3-Cl); NHC gH,(4-Cl);

N

Crs S -NHGzH,(2-COOH); -NHC gHy(4-COOH)

OH

Két qua thu nghiém cho thay, cac hop chất thu được có hoạt tinh chống ung

thư mạnh, đặc biệt là dẫn xuất chứa nhóm NHC;H,(3-C])

Kết quả nghiên cứu của Gudipati R và các cộng sự [40] về hoạt tính sinh họccủa các dẫn xuất của 3-{4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl-imino } -indolin-

2-on cho thay các hợp chất đều có khả năng kháng các dong tế bao ung thư cé tửcung (Hela), tế bào u nguyên bào thần kinh (IMR-32) và tế bào ung thu vú (MCF),

trong đó hiệu quả ức chế tế bào ung thư cô tử cung rất cao Các tác giả cũng nhận

thấy các dẫn xuất chứa halogen có hoạt tính chọn lọc đối với dòng tế bào ung thư unguyên bao thần kinh

- Hoat tinh khang virut

Những năm gần đây, sự lây truyền rộng rãi bệnh suy giảm hệ miễn dich do virusHIV gây nguy hiểm cho con người đã thu hút các nhà khoa học nghiên cứu tìm thuốcđiều trị Rất nhiều công trình nghiên cứu gần đây cho thấy các dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazol có khả năng kháng virus cao Trong đó, một số dẫn xuất benzensunfoamit-1,3,4-oxadiazol

27