1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Nghiên cứu tổng hợp rilpivrin hydroclorid

91 4 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 91
Dung lượng 4,31 MB

Nội dung

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - ĐINH THỊ THU HƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP RILPIVIRIN HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI - - ĐINH THỊ THU HƯƠNG MÃ SINH VIÊN: 1601333 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP RILPIVIRIN HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Giang HVCH Bùi Thị Phương Mai Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Bằng tất kính trọng lịng biết ơn, lời tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Văn Giang, người thầy trực tiếp hướng dẫn tôi, động viên, truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu cho tơi suốt q trình thực khóa luận tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Nguyễn Văn Hải, thầy ln kiên nhẫn bảo, tận tình giúp đỡ giải đáp thắc mắc cho Tôi vô biết ơn GS.TS Nguyễn Đình Luyện TS Đào Nguyệt Sương Huyền cho nhiều lời khuyên kinh nghiệm giúp tơi hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn HVCH Bùi Thị Phương Mai động viên, hỗ trợ suốt thời gian thực khóa luận Và tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu Nhà trường toàn thể thầy cô Đại học Dược Hà Nội, cán khoa Hóa học-trường Đại học Khoa học tự nhiên Viện Khoa Học - Công Nghệ tạo điều kiện thuận lợi cho học tập hồn thành khố luận Trong q trình làm thực nghiệm, không nhắc đến giúp đỡ nhiệt tình bạn, em (và đặc biệt em Nguyễn Vân Anh) lab Tổng hợp Hóa Dược, người ln tạo động lực, gắn bó, chia sẻ với suốt thời gian qua Lời cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình an ủi, động viên chỗ dựa vững cho đường học tập Mặc dù tơi cố gắng để hồn thành khóa luận cách hồn thiện tốt nhất, thời gian thực nghiệm ngắn kiến thức cịn hạn chế nên chắn khóa luận cịn có nhiều thiếu sót Rất mong nhận góp ý q báu thầy bạn để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Sinh viên Đinh Thị Thu Hương DANH MỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rilpivirin hydroclorid 1.1.1 Đặc điểm chung rilpivirin hydroclorid 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tiêu chuẩn kiểm nghiệm rilpivirin 1.1.4 Cơ chế hoạt động: 1.2 Các phương pháp tổng hợp rilpivirin hydroclorid 1.2.1 Tổng hợp (E)-3-(4-amino-3,5-dimethylphenyl) acrylonitril (A) 1.2.2 Tổng hợp dẫn chất benzonitril (A1) 10 1.2.3 Điều chế rilpivirin (tài liệu tham khảo) 12 1.1 Phân tích hướng nghiên cứu 14 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.2.1 Tổng hợp hóa học 19 2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết khẳng định cấu trúc hợp chất trung gian 20 2.2.3 Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng 20 2.3 Phương pháp nghiên cứu 20 2.3.1 Tổng hợp hóa học 20 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 21 2.3.3 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 21 Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Kết thực nghiệm 22 3.1.1 Tổng hợp 2-(methylthio) pyrimidin-4(3H)-on (7) 22 3.1.2 Tổng hợp 4-(4-hydroxypyrimidin-2-ylamino) benzonitril (8) 23 3.1.3 Tổng hợp 4-((4-chloropyrimidin-2-yl) amino) benzonitril (A1’) 24 3.1.4 Tổng hợp chất trung gian 3,5-dimethyl-4-nitrobenzaldehyd (4e) 25 Chất 4e từ nguyên liệu đầu vào mesitylen thực theo tài liệu tham khảo [2] 25 3.1.5 Tổng hợp 4-amino-3,5-dimethylbenzaldehyd (2f) 26 3.1.6 Tổng hợp (E)-3-(4-amino-3,5-dimethylphenyl) acrylonitril hydroclorid (A.HCl) 27 3.1.7 Tổng hợp rilpivirin hydroclorid 28 3.2 Xác định cấu trúc hợp chất phương pháp phổ 30 3.2.1 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) 30 3.2.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 31 3.2.3 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 31 3.3 Bàn luận 34 3.3.1 Bàn luận phản ứng tổng hợp hóa học 34 3.3.2 Bàn luận kết phân tích phổ 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO 54 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR H-NMR Cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) Cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) Ac2O Anhydrid acetic AcOH Acid acetic AR Analytical Reagent AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) Cbz Carboxybenzyl Cmax Nồng độ thuốc tối đa huyết tương CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DCM Dicloromethan DCPA Diethyl (cyanomethyl) phosphonat DĐVN V Dược điển Việt Nam V DMSO Dimethyl sulfoxid ĐvC Đơn vị carbon EtOAc Ethyl acetat FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) G Gam H Giờ C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an IPA Isopropanol IR Hồng ngoại (Infrared) KLPT Khối lượng phân tử m/z Tỷ số khối lượng điện tích ion MeOH Methanol MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) NNRTI NRTI Thuốc ức chế men chép ngược không nucleosid (Non-nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors) Thuốc ức chế men chép ngược nucleosid (Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors) PI Thuốc ức chế protease (Protease Inhibitors) Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) RPV Rilpivirin SKLM Sắc ký lớp mỏng STT Số thứ tự THF Tetrahydrofuran Tmax Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương to Nhiệt độ Tonc Nhiệt độ nóng chảy Vas Vsy δ Số sóng tương ứng với cực đại hấp thụ xạ hồng ngoại dao động hóa trị khơng đối xứng (asymmetric) Số sóng tương ứng với cực đại hấp thụ xạ hồng ngoại dao động hóa trị đối xứng (symmetric) Độ dịch chuyển hoá học (ppm) (Chemical shift) Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục dung mơi, hóa chất 17 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 18 Bảng 3.1: Ảnh hưởng tỉ lệ mol đến hiệu suất tinh chế chất 23 Bảng 3.2: Ảnh hưởng tỉ lệ chất tham gian lên hiệu suất phản ứng 24 Bảng 3.3: Ảnh hưởng tỉ lệ chất tham gian lên hiệu suất phản ứng 25 Bảng 3.4: Ảnh hưởng tỷ lệ mol đến hiệu suất phản ứng tạo chất 2f 27 Bảng 3.5 Tóm tắt nhiệt độ nóng chảy Rf chất tổng hợp 29 Bảng 3.6 Kết phân tích phổ hồng ngoại 30 Bảng 3.7 Kết phân tích phổ khối lượng 31 Bảng 3.8 Kết phân tích phổ 1H-NMR 31 Bảng 3.9 Kết phân tích phổ 13C-NMR 33 Bảng 3.10: So sánh phổ MS rilpivirin hydroclorid đo phổ tham khảo 51 Bảng 3.11: So sánh phổ NMR 1H phổ rilpivirin hydroclorid đo phổ tham khảo 51 Bảng 3.12: So sánh phổ NMR 13C phổ rilpivirin hydroclorid đo phổ tham khảo 52 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo rilpivirin monohydroclorid Hình 1.2: Sơ đồ tổng quát số quy trình tổng hợp Rilpivirin Hình 1.3: hướng tổng hợp Rilpivirin Hình 1.4: Sơ đồ tổng hợp (E)-3-(4-amino-3,5-dimethylphenyl) acrylonitril (A) Hình 1.5: Sơ đồ tổng hợp (E)-3-(4-amino-3,5-dimethylphenyl) acrylonitril (A) Hình 1.6: Sơ đồ tổng hợp A1 10 Hình 1.7: Sơ đồ tổng hợp A1’ patent WO2006125809 11 Hình 1.8: Sơ đồ tổng hợp A1’ theo patent WO2012147091 11 Hình 1.9: Tổng hợp Rilpivirin theo patent WO2004016581 12 Hình 1.10: Tổng hợp rilpivirin hydrochlorid 13 Hình 1.11: Sơ đồ dự kiến tổng hợp (A1’), rilpivirin rilpivirin hydroclorid 16 Hình 2.1: Tổng hợp 4-((4-chloropyrimidin-2-yl) amino) benzonitril (A1’) 19 Hình 2.2: Tổng hợp (E)-3-(4-amino-3,5-dimethylphenyl) acrylonitril 19 hydroclorid 19 Hình 3.1: Tóm tắt quy trình tổng hợp muối 4e [2] 26 Hình 3.2: Sơ đồ tổng hợp rilpivirin hydroclorid 29 Hình 3.3: Các dạng hỗ biến 2-thiouracil 35 Hình 3.4: Các sản phẩm methyl hóa điều kiện Barret 35 Hình 3.5: Cơ chế phản ứng methyl hóa điều kiện Barret 35 Hình 3.6: Sự thủy phân nhiệt độ cao 36 Hình 3.7: Các sản phẩm methyl hóa tác nhân (CH3)2SO4/ NaOH 37 Hình 3.8: Cơ chế phản ứng tổng hợp 37 Hình 3.9: Cơ chế tạo carbamid ethanol 39 Hình 3.10: Cơ chế cloro hóa POCl3 39 Hình 3.11: Cơ chế khử Bechamp tạo amin thơm 41 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Hình 3.12: Các chất trung gian sản phẩm phụ phản ứng khử [23], [29] 41 Hình 3.13: Cơ chế phản ứng Horner-Wasworth-Emmons 42 Hình 3.14: Hiệu ứng cộng hưởng carbanion 43 Hình 3.15: Cơ chế cơng tert-buOK vào nhóm Carbonyl 2f 43 Hình 3.16: Sự tạo thành hemiacetal, acetal 44 Hình 3.17: Hiệu ứng liên hợp -NH2 ảnh hưởng đến độ dương phần carbonyl 44 Hình 3.18: Cơ chế phản ứng SN tổng hợp rilpivirin từ A.HCl A1’ 45 Hình 3.19: Các tạp tạo thành điều chế rilpivirin, rilpivirin hydroclorid………………… ………………………………………………… 49 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 10: Phổ MS positive rilpivirin Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 11: Phổ MS positive rilpivirin hydrovlorid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 12: Phổ MS negative rilpivirin hydrovlorid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 13: Phổ 1H NMR 2f Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 14: Phổ 1H NMR A.HCl Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 15: Phổ 1H NMR Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 16: Phổ 1H NMR A1’ Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 17: Phổ 1H NMR rilpivirin Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 18: Phổ 1H NMR rilpivirin hydroclorid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 19: Phổ 13C NMR A.HCl Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 20: Phổ 13C NMR Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 21: Phổ 13C NMR A1’ Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 22: Phổ 13C NMR rilpivirin Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 23: Phổ 13C NMR rilpivirin hydroclorid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn

Ngày đăng: 22/08/2023, 01:01

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN