1 Đặt vấn đề Vô sinh vấn đề sức khỏe sinh sản gây ảnh hởng tới sống hạnh phúc nhiều cặp vợ chồng, vấn đề toàn xà hội Các nghiên cứu cho thấy có khoảng 15% cặp vợ chồng vô sinh, tỷ lệ vô sinh nam giới chiếm 35%-40% tỷ lệ gần tơng đơng với vô sinh nữ giới Trong nguyên nhân vô sinh nam giới thấy có khoảng 10%-15% trờng hợp không cã tinh trïng (KCTT) vµ 5% Ýt tinh trïng (ITT) cã bÊt thêng vỊ mỈt di trun [12] ViƯc chÈn đoán nguyên nhân nhân gây vô sinh nam giới yêu cầu bắt buộc trớc tiến hành điều trị cần thiết để thùc hiƯn t vÊn di trun C¸c kü tht xÐt nghiệm tinh dịch đồ đà giúp phát trờng hợp vô sinh nam KCTT ITT Tuy nhiên, nguyên nhân rối loạn vật chất di truyền gây KCTT ITT nhiều bệnh nhân vô sinh nam giới nhiều không đợc phát để định hớng điều trị t vấn di truyền Trong năm gần đây, di truyền học ngời lĩnh vực phát triển nhanh, mạnh cã rÊt nhiỊu thµnh tùu LÜnh vùc di trun y học nghiên cứu hai mức độ tế bào phân tử đà giúp cho thầy thuốc lâm sàng tìm hiểu đợc nguyên nhân KCTT ITT dẫn đến vô sinh nam giới rối loạn vật chất di truyền Phơng pháp nuôi cấy tế bào kỹ thuật nhuộm tiêu nhiễm sắc thể (NST), đặc biệt kỹ thuật nhuộm băng ngày phát triển cải tiến không ngừng đà giúp cho nhà di truyền học phát đợc biểu rối loạn số lợng cấu trúc NST Hiện nay, việc ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử vào chẩn đoán nguyên nhân vô sinh nam giới đoạn nhỏ nhánh dài nhiễm sắc thể Y phổ biến giới mức độ phân tử, chủ yếu phát đoạn nhỏ vùng AZF (Azoospermia factor) Vùng AZF chứa nhiều gen khác đoạn vùng đà đợc xác định gây suy giảm sinh tinh trùng, đợc coi nguyên nhân bÊt thêng di truyÒn thø hai sau héi chøng Klinefelter gây vô sinh nam giới [67] Phát đợc đoạn nhỏ NST Y cung cấp thêm chứng hiểu biết đầy đủ bất thờng di truyền liên quan đến vô sinh nam giới [24] Những hiểu biết trợ giúp cho việc chẩn đoán xác điều trị, đặc biệt t vấn cho bệnh nhân ITT điều trị bơm tinh trùng vào bào tơng trứng (ICSI), bệnh nhân có đoạn NST Y điều trị ICSI thành công truyền đoạn cho trai họ làm tăng nguy vô sinh cho hệ sau [56], [57] Việc tìm nam giới vô sinh có bất thờng di truyền NST đoạn gen NST Y dờng nh với phơng pháp chẩn đoán lâm sàng thông thờng Tuy nhiên việc nghiên cứu đặc điểm di truyền ứng dụng kỹ thuật di truyền để chẩn đoán vô sinh nam giíi vÉn cha phỉ biÕn vµ øng dơng réng r·i ë ViƯt Nam Víi mong mn gãp mét phÇn nhá vào công tác chăm sóc sức khỏe sinh sản, đặc biệt việc tìm hiểu nguyên nhân gây vô sinh nam giới rối loạn di truyền, chọn đề tài: Nghiên cứu đặc điểm nhiễm sắc thể phát đoạn AZFc bệnh nhân vô sinh nam giới Với mục tiêu: Phân tích nhiễm sắc thể bệnh nhân vô sinh nam giới Phát đoạn AZFc nhiễm sắc thể Y kü tht PCR Ch¬ng 1: Tỉng quan 1 Tình hình nghiên cứu vô sinh vô sinh nam giới 1.1.1 Một số khái niệm vô sinh vô sinh nam giới Qua nhiều thời kỳ khác khái niệm vô sinh có nhiều thay đổi Theo Tổ chức Y tế giới (WHO) thì: vô sinh tình trạng cặp vợ chồng độ tuổi sinh đẻ, có sức khỏe bình thờng, mong muốn có nhng có thai sau 12 tháng có quan hệ tình dục mà không dùng biện pháp tránh thai Nếu cha có thai lần gọi vô sinh nguyên phát (vô sinh I) Vô sinh thứ phát vô sinh mà ngời vợ trớc ®· tõng cã thai, ®Õn kh«ng thĨ cã đợc (vô sinh II) Vô sinh nam giới vô sinh mà nguyên nhân hoàn toàn ngời chồng, ngời vợ hoàn toàn bình thờng Vô sinh nữ giới vô sinh mà nguyên nhân hoàn toàn ngời vợ, ngời chồng hoàn toàn bình thờng Vô sinh không rõ nguyên nhân trờng hợp vô sinh mà thăm khám lâm sàng làm xét nghiệm kinh điển vợ chồng không phát đợc nguyên nhân quan sát đợc [29] Trong vô sinh nam giới, nguyên nhân bất thờng số lợng tinh trùng thờng gặp, trờng hợp vô sinh nam KCTT ITT Theo WHO, vô sinh nam giới KCTT (azoospermia) tình trạng không tìm thấy tinh trùng tinh dịch xuất tinh, thờng tinh hoàn không sản xuất đợc tinh trùng ITT (oligozoospermia) là tình trạng số lợng tinh trùng 20 x 10 tinh trùng/ml tinh dịch ITT mức độ nặng (severe oligozoospermia) bệnh nhân có số lợng tinh trùng x 106 tinh trïng/ml tinh dÞch [85], [86] 1.1.2 Tình hình vô sinh vô sinh nam giới giới Theo WHO (1985), nguyên nhân vô sinh có khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân, vô sinh nữ chiếm 40%, vô sinh nam chiếm 40% nguyên nhân vợ chồng 20% Theo ớc tính WHO (1991), giới có khoảng 12%-15% cặp vợ chồng vô sinh tơng đơng 50-80 triệu ngời [85] Vô sinh nam giới vấn đề sức khỏe sinh sản nghiêm trọng toàn giới, riêng nớc phơng Tây vô sinh nam giới chiếm tới 20% [84] Tại Pháp, tỷ lệ vô sinh chiếm 13,5% cặp vợ chồng Mỹ (1995) có khoảng 10% số cặp vợ chồng vô sinh độ tuổi sinh đẻ [16] Theo Thonneau cộng (cs.) (1991), có khoảng 15% cặp vợ chồng có sau năm, nam giới chịu trách nhiệm 20% Ali Hellani cho khoảng 10%-15% cặp vợ chồng vô sinh, nguyên nhân nam giới chiếm 50% khoảng 30%-40% vô sinh nam giới không rõ nguyên nhân [17] Theo nghiên cứu D Stewart Irvine (2002) vô sinh vấn đề phổ biến giới, chiếm 14%-17% cặp vợ chồng, vô sinh nguyên nhân nam giới khó xác định [40] nghiên cứu khác, Krauz cs cho nguyên nhân gây vô sinh nam giới chiếm khoảng 50% Trong đó, khoảng 40% đến 50% nam giới có bất thờng số lợng chất lợng tinh trùng [46] Tại Nhật Bản, Takahashi cs (1989) nghiên cứu 173 mẫu tinh dịch bệnh nhân v« sinh nam giíi cho thÊy cã 35,8% KCTT, 19,6% có số lợng tinh trùng giảm nghiêm trọng, 9,8% giảm vừa 34,7% có tinh dịch đồ bình thờng Nhìn chung, theo tác giả tùy nớc giới tỷ lệ vô sinh thay đổi từ 10%-20%, nguyên nhân vô sinh nam nữ tơng đơng nhau, tỷ lệ có xu hớng ngày tăng 1.1.3 Tình hình vô sinh vô sinh nam giíi ë ViƯt Nam ë ViƯt Nam, mét số công trình nghiên cứu vô sinh cho thấy tỷ lệ vô sinh có xu hớng tăng Điều tra dân số năm 1980, tỷ lệ mức 7%10%, đến năm 1982, tỷ lệ vô sinh chung Việt Nam lên đến 13%, vô sinh nữ chiÕm 54%, v« sinh nam chiÕm 36%, v« sinh kh«ng rõ nguyên nhân chiếm 10% [10] Theo Phan Văn Quyền (2000) tỷ lệ vô sinh 10%-15% [11] Theo Trần Thị Trung Chiến cs (2002) đà công bố tỷ lệ vô sinh chiếm 5%, vô sinh nam giới chiếm 40,8% [4] Ngô Gia Hy (2000), đà nhận định số cặp vợ chồng bị vô sinh nguyên nhân ngời chồng 40%, ngời vợ 50% hai vợ chồng 10% [7] Nghiên cứu Nguyễn Khắc Liêu cs Viện Bảo vệ Bà Mẹ trẻ sơ sinh từ năm 1993-1997 cho thấy vô sinh nữ giíi chiÕm 54,5%, v« sinh nam giíi chiÕm 35,6%, v« sinh không rõ nguyên nhân 10% [8] Theo nhận xét Trần Quán Anh, 100 cặp vợ chồng có khoảng 15 cặp vợ chồng có con, 50% nguyên nhân nam giới tỷ lệ có chiều hớng gia tăng mạnh Theo báo cáo Trần Thị Phơng Mai (2001), vô sinh nguyên nhân nữ giới thờng chiếm khoảng 30%-40% trờng hợp Vô sinh nam giới chiếm khoảng 30% trờng hợp Khoảng 20% trờng hợp tìm thấy nguyên nhân vô sinh hai vợ chồng Bên cạnh đó, có khoảng 20% cặp vợ chồng không tìm thấy nguyên nhân gây vô sinh [9] Nhìn chung, theo thống kê tác giả nghiên cứu Việt Nam cho nguyên nhân vô sinh nam giới chiếm tỷ lệ gần với vô sinh nữ giới Với số liệu nêu trên, rõ ràng vô sinh nói chung vô sinh nam giới nói riêng vấn đề lớn y học xà hội Việt Nam 1.2 Chẩn đoán vô sinh nam giới xét nghiệm tinh dịch đồ Xét nghiệm tinh dịch đồ xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán điều trị vô sinh nam giới Theo thời gian tiêu chuẩn đánh giá kết xét nghiệm tinh dịch đồ có thay đổi Năm 1997, WHO đà đa tiêu chuẩn để chẩn đoán điều trị vô sinh nam giới có tiêu chuẩn tinh dịch đồ Tinh dịch đợc coi bình thờng nếu: số lợng tinh trùng lớn 20 triệu/1 ml tinh dịch; số lợng tinh trùng di động nhanh 40%; tinh trùng sống 50%; tinh trùng có hình thái bình thờng 50% Ngoài ra, số khác nh số lợng bạch cầu không triệu/1 ml tinh dịch [84] Cho đến nay, phơng pháp để chẩn đoán vô sinh nam dựa kết tinh dịch đồ theo tiêu chuẩn WHO bao gồm số thể tích tinh dịch, mËt ®é tinh trïng, tû lƯ tinh trïng di ®éng, tỷ lệ tinh trùng hình dạng bình thờng, vv[85], [86] Trong đó, số có thể[85], [86] Trong đó, số thay ®ỉi tïy theo thêi ®iĨm xÐt nghiƯm, phơ thc kü thuật thực xét nghiệm sai số đánh giá Ngoài có trờng hợp, số nằm giới hạn bình thờng nhng ngời vô sinh tinh trùng suy giảm chức năng; có trờng hợp số dới mức bình thờng nhng ngời chồng có khả có [15] Theo Irvine (1998), tần suất vô sinh nam giới đợc báo cáo nhiều nghiên cứu thay đổi từ dới 20% đến 60% [39] Các báo cáo khác cho thấy vô sinh nam giới gia tăng số lợng tinh trùng nam giới giới đà giảm nửa so với 50 năm trớc [23] Theo Aribarg (1995), vô sinh nam giới có tinh dịch đồ bất thờng khoảng 35,2% [21] Do vấn đề giảm khả sinh sản nam giới vô sinh nam giới trở thành mối quan tâm lớn ngành y tế nói riêng nhân loại nói chung Theo WHO, (1999) nguyên nhân vô sinh nam giới có đến 90% bất thờng tinh trùng, tức có liên quan trực tiếp đến tinh dịch đồ [86] Để khảo sát cặp vợ chồng hiÕm mn, ph¶i thùc hiƯn xÐt nghiƯm Ýt nhÊt mét tinh dịch đồ ngời chồng Dựa tiêu chuẩn WHO năm 1999, tinh dịch đồ bất thờng phải xét nghiệm lại lần thứ hai cách lần thứ nhất hai tuần xa dới ba tháng Tiêu chuẩn thực đánh giá WHO (1999) đợc áp dụng hầu hết sở xét nghiệm tinh dịch giới [86] Bảng tiêu chuẩn xét nghiệm tinh dịch đồ theo WHO (1999) [86] Chỉ số Giá trị bình thờng Thể tích tinh dịch 2.0 ml pH 7.2 Mật độ tinh trïng ≥ 20 x 106 TT/ml Tæng sè tinh trïng ≥ 40 x 106 TT /mét lÇn xuÊt tinh Di động 50% di động tịnh tiến 25% di động nhanh sau 60 phút Hình thái bình thờng 30% Khả sống 75% Tế bào bạch cầu < x 106 /ml Màu sắc Trắng sữa Thời gian hóa lỏng 30 phút Phản ứng kháng globulin hỗn hợp < 50% TT di động với hạt kết dính Xét nghiệm miễn dịch < 50% TT di động với hạt kết dính Theo PNQ Duy cs khảo sát tinh dịch đồ 400 bệnh nhân Bệnh viện Từ Dũ (2001), có tới 77,3% nam giới đến khám có bất thờng chØ sè vỊ tinh trïng, ®ã KCTT chiÕm 10,1% ITT chiếm 27,3% [5] Nhìn chung, theo tác giả, bệnh nhân vô sinh nam giới KCTT ITT không thuộc nhóm tắc nghẽn mà có kết xét nghiệm nội tiết bình thờng cần thiết phải xét nghiệm tìm nguyên nhân di truyền 1.3 Các nguyên nhân dẫn đến vô sinh nam giới 1.3.1 Phân loại nguyên nhân vô sinh nam giíi theo WHO V« sinh nam giíi cã thĨ cã nhiều nguyên nhân khác nhau, hầu hết nguyên nhân dẫn đến hậu ngời nam giới KCTT, ITT mức độ nhẹ nặng, bất thờng hình thái tinh trùng, vv Tuy nhiên, việc chẩn đoán nguyên nhân phức tạp, đề xuất đợc phơng pháp điều trị t vấn di truyền gặp nhiều khó khăn Mặc dù vấn đề chẩn đoán xác định vô sinh nam giới gặp nhiều khó khăn nhng WHO đà đa bảng phân loại nguyên nhân gây vô sinh nam giới cách có hệ thống [86], [87] Các nhóm nguyên nhân vô sinh nam giới (Theo WHO) [86] Rối loạn tình dục phóng tinh Nhiễm trùng tuyến sinh dục phơ MiƠn dÞch Néi tiÕt BÊt thêng tinh dÞch Tinh trùng Bệnh lý toàn thân Tinh trùng di động yếu Dị tật bẩm sinh Tinh trùng dị dạng Tổn thơng tinh hoàn mắc phải KCTT tắc nghẽn GiÃn tĩnh mạch tinh KCTT không rõ nguyên nhân Nguyên nhân khám điều trị Cách phân loại đà giúp tiêu chuẩn hóa việc chẩn đoán nguyên nhân vô sinh nam giới giới để so sánh nghiên cứu Tuy nhiên, với tiến y học gần đây, thầy thuốc đà tìm nguyên nhân vô sinh nam giới, đặc biệt nguyên nhân liên quan đến di truyền, cách phân loại đợc tiếp tục nghiên cứu, cải thiện để phù hợp với phát triển kỹ thuật chẩn đoán [15] 1.3.2 Nguyên nhân rối loạn di truyền mức độ NST Bất thờng di truyền nói chung bất thờng NST nói riêng đợc coi nguyên nhân gây ITT KCTT, không đợc chẩn đoán xác định nên thờng đợc xếp vào nhóm KCTT không rõ nguyên nhân Theo tài liệu đà công bố giíi, ë v« sinh nam giíi bÊt thêng NST thêng cao gấp lần bất thờng NST giới tính cao gấp 15 lần so với dân số cộng ®ång [11] Víi sù tiÕn bé cđa di trun häc tế bào, nhiều nghiên cứu đà cho thấy khoảng 20%-30% bệnh nhân KCTT bất thờng di truyền [63] Kjessler phát bất thờng karyotyp gây vô sinh chiếm khoảng 21% [90] Trong nguyên nhân bất thờng NST giới tính, thờng gặp hội chứng Klinefelter biến thể hội chứng Hội chứng Klinefelter nguyên nhân có thêm NST X bé NST ë nam giíi, 47,XXY Mét sè d¹ng khác nh thể khảm 47,XXY/46, XY; 48,XXXY; 48,XXYY, vv Biểu lâm sàng hội chứng Klinefelter thờng không đặc hiệu thời kỳ trẻ nhỏ Bởi vậy, chẩn đoán hội chứng thờng thời kỳ niên thiÕu vµ trëng thµnh: nam giíi cã tinh hoµn teo nhỏ, chắc, dáng ngời giống nh nữ, chứng vú to, FSH tăng cao thờng vô sinh KCTT [74] Theo nghiên cứu Simpson hội chứng Klinefelter thờng vô sinh KCTT ITT [73] Tuy nhiên theo Fossa (1971), Krausz vµ Forti (2000), nhËn xÐt r»ng số bệnh nhân Klinefelter thể khảm tinh hoàn sinh tinh đợc nên có khả sinh sản nhng thờng suy giảm tinh trùng nặng [49], [74] Theo báo cáo Hội Tiết niệu Hội Sinh sản Y tế Hoa Kỳ (2001), bất thờng NST chiếm khoảng 7% vô sinh nam giới Tần số bất thờng NST tỷ lệ nghịch với số lợng tinh trùng, tơng ứng khoảng 10%-15% nam giới KCTT, 5% số lợng tinh trùng 1% ë ngêi cã tinh trïng b×nh thêng BÊt thêng NST giíi tÝnh (héi chøng Klinefelter) chiÕm kho¶ng 2/3 bÊt thêng NST quan sát đợc bệnh nhân vô sinh nam giới [19] Stewart Irvine (2002) cho thấy nguyên nhân di trun ë v« sinh nam giíi cã bÊt thêng NST chiÕm tõ 2.1% ®Õn 8.9% Tû lƯ bÊt thêng NST tăng lên tơng ứng với số lợng tinh trùng ít; bất thờng NST đợc phát thấy có khoảng 15% nam giíi KCTT (chđ u lµ héi chøng Klinefelter: 47, XXY) nhng có khoảng 4% bệnh nhân có ITT [40] Năm 2003, Rima Dada (ấn Độ) nghiên cứu 125 vô sinh nam giới đà phát 29 trờng hợp có bất thờng NST Trong đó, hội chứng Klinefelter (47,XXY) cã 11 trêng hỵp, héi chøng Klinefelter thĨ khảm có trờng hợp biến thể có trờng hợp [64] Han-Sung Chiang (2004) nghiên cứu 334 nam giới vô sinh Đài Loan phát thấy 22,5% nam giới vô sinh có bất thờng di truyền, 15,9% có rối loạn NST [36] B¸o c¸o cđa Lakshim Rao (2004) cho thÊy bÊt thêng NST chiÕm 11,5% tæng sè 251 nam giới vô sinh Hội chứng Klinefelter biến thể 3,18% [48] Theo kết nghiên cứu Punam Nagvenkar (2005) ấn Độ bệnh nhân KCTT ITT mà tắc nghẽn phát hiƯn thÊy bÊt thêng bé NST ë 14,3% bƯnh nh©n KCTT, 6,5% bệnh nhân ITT dới triệu/ ml tinh dịch tỷ lệ chung 10,2% [61] Theo Daniel (2005), cø 1.000 trỴ sinh có karyotyp 47, XXY Hầu hết nam giới có karyotyp 47, XXY bị vô sinh Tỷ lệ hội chứng Klinefelter 3% vô sinh nam giới, có 5%-10% KCTT ITT [28] Các nhà chuyên môn sản phụ khoa vô sinh Hội nghị Việt - Pháp Châu Thái Bình Dơng diễn Thành Phố Hồ Chí Minh ngày 16/8/2008 cho biết, qua 11 khảo sát 9766 trờng hợp nam giới vô sinh KCTT ITT giới cho thấy có 5,8% trờng hợp bị bất thờng NST, ®ã bÊt thêng NST giíi tÝnh nỉi bËt bệnh nhân KCTT ITT mức độ nặng (chiếm 4,2%) Còn bất thờng NST thờng chØ chiÕm mét sè Ýt ë ViƯt Nam, t¹i BƯnh viện Từ Dũ, thành phố Hồ Chí Minh đà gặp trờng hợp vô sinh nam giới có NST 47,XXY bất thờng số lợng cấu tróc NST Theo Ngun Bưu TriỊu th× héi chøng Klinefelter chiếm 1% cá thể vô sinh, 13-20% trờng hợp KCTT [14] Trung Thị Hằng (2007) nghiên cứu đặc điểm karyotyp ngời nam KCTT đà phát hiƯn 9/37 bƯnh nh©n cã karyotyp bÊt thêng, chiÕm tû lƯ 24% [6] Nh vËy, cïng víi sù ph¸t triĨn cđa y häc, c¸c kü tht xÐt nghiƯm di trun ngày đợc cải tiến phát triển đà góp phần tìm nguyên nhân vô sinh nam giới bất thờng NST Theo tác giả nghiên cứu bất thờng NST có liên quan đến vô sinh nam giới cho thấy bất thờng NST bệnh nhân đa dạng Trong có bất thờng số lợng cấu trúc NST giíi tÝnh cịng nh NST thêng Tuy nhiªn, ë Việt Nam công trình nghiên cứu rối loạn di truyền mức độ NST vô sinh nam giới hạn chế Mặt khác, có nhiều trờng hợp nam giới vô sinh KCTT ITT nhng có karyotyp bình thờng không phát đợc nguyên nhân khác cần đợc tiến hành nghiên cứu bất thờng di truyền mức độ phân tử 1.3.3 Nguyên nhân rối loạn di truyền mức độ phân tử 1.3.3.1 Mất đoạn nhỏ NST Y Sự sinh tinh trình dài phức tạp, có liên quan đến nhiều biến đổi liên tục tế bào Những chế phân tử có liên quan đến sinh tinh đà đợc sáng tỏ Theo quan điểm di truyền học trình sinh tinh trình chịu điều khiển, phối hợp xác nhiều gen Sự gián đoạn trình sinh tinh đột biến gen gây nên Ngời ta ớc lợng có khoảng 2000 gen có liên quan đến sinh tinh, phần lớn chúng có mặt NST thờng khoảng 30 gen có mặt NST Y [60] Những thập kỷ gần nhà khoa học đà tập trung vào nghiên cứu ảnh hởng đoạn nhỏ NST Y có liên quan đến trình sinh tinh [47] Năm 1976, Tiepolo Zuffardi nghiên cứu 1170 trờng hợp đà phát trờng hợp KCTT bị đoạn lớn phần xa nhánh dài NST Y qua phân tích karyotyp Phơng pháp nhuộm băng NST đà xác định đợc đoạn vị trí Yq11 đa giả thuyết quan trọng đoạn AZF NST Y Tuy nhiên, phân tích sâu vùng khó khăn vào thời điểm cha có đồ gen chi tiết NST Y Nghiên cứu Tiepolo Zuffardi lần cung cấp chứng nguyên nhân di truyền đoạn NST Y gây suy giảm sinh tinh trùng [75] Sau đó, vào năm 1986, Vergnaud cs đà chia vùng AZF thành khoảng Trên sở đó, đà có nhiều nghiên cứu cđa Vogt vµ cs (1992), Ma vµ cs (1993) cịng phát đoạn NST Y có liên quan đến suy giảm sinh tinh trùng dẫn đến vô sinh nam giới Tiếp theo, vào năm 1992, Vollrath cs lần báo cáo nghiên cứu mức độ phân tử kỹ thuật PCR dựa trình tự đích (Sequence Taggeg Sites STSs) đà xác định đợc 132 vị trí STSs NST Y [82] Với phát triển không ngừng kỹ thuật di truyền, đặc biệt kỹ thuật di truyền phân tử, nhà nghiên cứu đà rõ đợc việc đoạn nhỏ vùng AZF liên quan đến KCTT hay ITT mà trớc đợc cho không rõ nguyên nhân Ba vùng AZF nhánh dài NST Y liên quan đến sinh tinh trùng lần lợt AZFa, AZFb, AZFc [51] Vị trí ba vùng AZF nhánh dài NST Y đợc minh họa hình 1.1 Hình 1.1: Mô hình cấu trúc NST Y, vùng AZFa,b,c nhóm gen [46]