Nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc một số hợp chất chứa dị vòng furoxan từ eugenoxyacetic acid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO UBND TỈNH THANH HÓA TRƯỜNG ĐẠI HỌC HỒNG ĐỨC PHAN THỊ LOAN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG FUROXAN TỪ EUGENOXYACETIC ACID LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THANH HÓA, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO UBND TỈNH THANH HÓA TRƯỜNG ĐẠI HỌC HỒNG ĐỨC PHAN THỊ LOAN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG FUROXAN TỪ EUGENOXYACETIC ACID LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 844.01.14 Người hướng dẫn khoa học: TS Trịnh Thị Huấn THANH HÓA, NĂM 2022 Danh sách Hội đồng chấm luận văn Thạc sỹ khoa học (Theo Quyết định số 1496 / QĐ- ĐHHĐ ngày 05 tháng 07 năm 2022 Hiệu trưởng Trường Đại học Hồng Đức) Học hàm, học vị Cơ quan Công tác Họ tên Chức danh Hội đồng PGS.TS Ngô Xuân Lương Trường ĐH Hồng Đức Chủ tịch HĐ TS Lê Thị Hoa Trường ĐH Hồng Đức UV Phản biện Viện HCTN- Viện Hàn lâm UV Phản biện PGS.TS Trần Quốc Toàn KH&CN VN Trường CĐ Kinh tế kỹ thuật TS Phan Đình Long Uỷ viên cơng thương TS Hoàng Thị Hương Thuỷ Trường ĐH Hồng Đức Xác nhận Người hướng dẫn Học viên chỉnh sửa theo ý kiến Hội đồng Ngày tháng năm 2022 TS Trịnh Thị Huấn Thư ký LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn không trùng lặp với khóa luận, luận văn, luận án cơng trình nghiên cứu cơng bố Thanh Hóa, ngày tháng năm 2022 Người cam đoan Phan Thị Loan i LỜI CẢM ƠN Luận văn hồn thành Phịng thí nghiệm nghiên cứu dành cho sau đại học Bộ mơn Hóa học - Khoa Khoa học Tự Nhiên -Trường ĐH Hồng Đức Với lòng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Trịnh Thị Huấn tận tâm, nhiệt tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn TS: Lê Thị Hoa, thầy cô giáo mơn Hố học động viên, giúp đỡ có ý kiến đóng góp quý báu tạo điều kiện sở vật chất thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Tơi vô biết ơn động viên, giúp đỡ gia đình, đồng nghiệp, bạn bè suốt trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn! Thanh Hóa, ngày tháng năm 2022 Học viên Phan Thị Loan ii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC BẢNG BIỂU……………………………………………… viii DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ ix MỞ ĐẦU 1 Lí chọn đề tài Mục tiêu nghiên cứu Đối tượng, phạm vi nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Bố cục luận văn Chương TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược eugenolxyacetic acid dẫn xuất 1.1.1 Eugenolxyacetic acid 1.1.2 Một số dẫn xuất eugenolxyacetic acid 1.2 Tình hình tổng hợp chuyển hóa dị vịng furoxan năm gần 1.2.1 Cấu tạo vòng furoxan 1.2.2 Tính chất phổ vòng furoxan 1.2.3 Một số phương pháp tổng hợp vòng furoxan 1.2.4 Tổng hợp chuyển hóa hợp chất chứa dị vòng furoxan giới 1.2.5 Tổng hợp chuyển hóa dị vịng furoxan Việt Nam…………… 12 1.2.6 Hoạt tính sinh học hợp chất chứa vòng furoxan……………… 14 1.3 Sơ lược tổng hợp ứng dụng hợp chất hydroxamic acid 17 1.3.1 Sơ lược tổng hợp hợp chất hydroxamic acid 17 1.3.2 Sơ lược ứng dụng hợp chất hydroxamic acid 21 Chương THỰC NGHIỆM 26 iii 2.1 Sơ đồ tổng hợp 26 2.2 Tổng hợp chất đầu 26 2.2.1 Tổng hợp eugenoxyacetic acid (H1) 26 2.2.2 Tổng hợp isoeugenoxyacetic acid (H2) 27 2.2.3 Tổng hợp 2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetic acid (H3) Dụng cụ, hóa chất 27 2.2.4 Tổng hợp 2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxy acetic acid (H4) 28 2.2.5 Tổng hợp 5-amino-2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxy acetic acid (H5) 29 2.3 Tổng hợp ester E1, E2,E3 29 2.3.1 Tổng hợp ethyl 2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetate E1 30 2.3.2 Tổng hợp ester propyl 5-nitro-2-methoxy-4-(3-methylfuroxan4-yl) phenoxyacetate (E2) 30 2.3.3 Tổng hợp ester ethyl- 5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan4-yl)phenoxyacetate (E3) 30 2.4 Tổng hợp chất 31 2.4.1 Tổng hợp 2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4 yl) 31 phenoxyacetohydroxamic acid (L1) ……………………………………… 2.4.2 Tổng hợp 2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl)-5- 31 nitrophenoxyacetohydroxamic acid (L2)…………………………………… 2.4.3 Tổng hợp 5-amino-2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl)………… 32 phenoxyacetohydroxamic acid (L3) 32 2.5 Nghiên cứu cấu trúc tính chất 32 2.5.1 Nhiệt độ nóng chảy 32 2.5.2 Phổ hồng ngoại 32 2.5.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 33 2.5.4 Phổ khối lượng 33 2.6 Hoạt tính kháng kháng ung thư……………………………………… 33 Chương KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 35 iv 3.1 Các phản ứng tổng hợp………………………………………………… 35 3.1.1 Tổng hợp chất đầu nitro, amin chứa vòng furoxan………… 35 3.1.2 Tổng hợp hợp chất đầu chứa dị vòng furoxan …………………… 35 3.1.2.1.Phản ứng tạo vòng furoxan(H3)…………………………………… 35 3.1.2.2 Tổng hợp 3-metyl-4-(4,5-đimetoxi-2-nitrophenyl)furoxan………… 38 3.1.2.3 Tổng hợp 3-metyl-4-(2-amino-4,5-đimetoxiphenyl)furoxan………… 38 3.1.3 Tổng hợp ester (E1, E2, E3)………………………………………… 40 3.2 Tổng hợp phân tích phổ hydroxamic……………………… 41 3.2.1 Kết tổng hợp 41 3.2.2 Phổ IR hydroxamic 42 3.2.3 Phổ 1H MNR hydroxamic 43 3.2.4 Phổ 13C MNR hydroxamic 44 3.2.5 Phổ ESIMS hydroxamic 46 3.3 Hoạt tính sinh học chất 47 KẾT LUẬN 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DMF: Đimethyl fomamide Dm: dung môi DMSO: Đimethyl sunfoxigende IR: Phổ hồng ngoại MW: microwave MS: Phổ khối (ESI MS: Electro spay Ionization) NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân H NMR: Phổ cộng hưởng từ proton 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ cacbon 13 MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu chất có hoạt tính Giá trị CS (Cell survival): khả sống sót tế bào nồng độ chất thử tính theo % so với chất đối chứng 10 IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa 11 Phe: C6H5 12 Met: CH3 13 Et: C2H5 14.H1: eugenoxyacetic acid 15.H2: isoeugenoxyacetic acid 16.H3: 2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxigenacetic acid 17.H4: 2-methoxy-4-(3-methyl furoxan-4-yl)-5-nitrophenoxigenacetic acid 18.H5: 5-amino-2-methoxy-4-(3-methyl furoxan-4-yl)phenoxigenacetic acid 19 E1: etyl 2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetat 20.E2: 5-nitro-2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl) phenoxiacetic (E2) 21 E3: etyl- 5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetate 22 L1: 2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetohydroxamic acid 23 L2: 2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxyacetohydroxamic acid vi 24 L3:2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)-5-aminophenoxyacetohydroxamic acid 25.ESIMS: Electron Ionization Mass Spectroscopy 26.KHKT: Khoa học kỹ thuật 27.KH: Khoa học 28.CN: Công nghệ 29.tr: trang 30.ĐHSP: Đại học sư phạm 31 ĐHSP HN: Đại học sư phạm Hà Nội 32.NXB: Nhà xuất DANH MỤC BẢNG BIỂU vii &Thông tin thuốc, Tập 10,(2), tr.2-6 10 Nguyễn Văn Tịng, Nguyễn Như Khanh, Nguyễn Tiến Cơng, Nguyễn Hữu Đĩnh (1995), “Tác dụng điều hoà sinh trưởng thực vật axit eugenoxyaxetic”, Thông báo khoa học ĐHSP HN, tr 22-26, Tài liệu tiếng Anh 11 Ai Y, Kang FH, Huang ZJ, et al(2015), J Med Chem, 58, 2452 12 Abdullah G Al-Sehemi, Mehboobali Pannipara , Rishikesh S Parulekar, Omkar Patil, Prafulla B Choudhari, M S Bhatia, P K Zubaidha & Yasinalli Tamboli (2020), “Potential of NO donor furoxan as SARSCoV-2 main protease (Mpro) inhibitors: in silico analysis”, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, pp 1-15 13 Alberto Gasco, R Fruttero, G Sorba, A Di Stilo, R Calvino(2004) , “NO donors: focus onfuroxan derivatives”, Pure Appl Chem, 76, pp 973—981 14 A Gasco, Boulton A J (1981), "Furoxans and benzenfuroxans", Adv Heter Chem., 29, pp 1981 15 Aleksei B Sheremmetev and Nina N Makhova, Willy Friedrichsen (2001), “Monocyclic Furazans and Furoxans”, Adv Heter Chem., vol 78, pp 66-163 16 Alberto Gasco, Roberta Fruttero, Giovanni Sorba, Antonella Di Stilo (2004), "NO donors: Focus on furoxan derivatives", Pure and Applied Chemistry, Vol 76 (5), pp 973-981 17 Bouchain G; Leit S; Frechette S; Khalil EA; Lavoie R; Moradei O; Woo SH; Fournel M; Yan PT; Kalita A; Trachy-Bourget MC; Beaulieu C; Li Z; Robert MF; MacLeod AR; Besterman JM(2003), “Delorme D Development of potential antitumor agents Synthesis and biological evaluation of a new set of sulfonamide derivatives as histone deacetylase inhibitors”, J Med Chem, 46, 820–30 18 Butler KV; Kalin J; Brochier C; Vistoli G; Langley B; Kozikowski AP (2010), “Rational design and simple chemistry yield a superior, neuroprotective HDAC6 inhibitor”, tubastatin A J Am Chem.Soc, 132, 50 10842–6 19 Cai X; Zhai HX; Wang J; Forrester J; Qu H; Yin L; Lai CJ; Bao R(2010), “Qian Discovery of 7-(4-(3-ethynylphenylamino)-7methoxyquinazolin-6-yloxy)N hydroxyheptanamide (CUDc-101) as a potent multi-acting HD AC, EGFR, and HER2 inhibitor for the treatment of cancer”, J Med Chem, 53, 2000–9 20 C Cena, M.L Lolli, L Lazzarato, E Guaita, G Morini, G Coruzzi, S.P McElroy, I.L Megson, R Fruttero, A Gasco(2003), "Antiinflammatory, gastrosparing, and antiplatelet properties of new NO-donor esters of aspirin", J Med Chem, 46(5), 747–754 21 Chen JB; Chern TR; Wei TT; Chen CC; Lin JH; Fang JM(2013), “Design and synthesis of dual-action inhibitors targeting histone deacetylases and -3 hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase for cancer treatment”, J Med Chem, 56, 3645–55 22 Chen L, Zhang YH, Kong XW, et al(2008), J Med Chem, 51, 4834 23 Chen Y; Lopez-Sanchez M; Savoy DN; Billadeau DD; Dow GS(2008), “Kozikowski AP A series of potent and selective, triazolylphenyl-based histone deacetylases inhibitors with activity against pancreatic cancer cells and Plasmodium falciparum”, J Med Chem, 51, 3437–48 Nguyen Huu Dinh, Ngo Thi Ly, Pham Van Hoan (2006), “Some Imines 24 and Azo Compounds Containing Furoxan Ring Synthesized from Methylisoeugenol”, J Heter Chem., Vol 43, pp 1657-1663 25 Dallavalle S, Cincinelli R, Nannei R, Merlini L, Morini G, Penco S, et al (2009), “Design, synthesis, and evaluation of biphenyl-4ylacrylohydroxamic acid derivatives as histone deacetylase (HDAC) inhibitors”, Eur J Med Chem , 44, 1900-1912 26 D Li, L Wang, H Cai, Y Zhang, and J Xu (2012), "Synthesis and Biological Evaluation of Novel Furozan-Based Nitric Oxide-Releasing Derivatives of Oridonin as Potential Anti-Tumor Agents", Molecules, 17, 7556–7568 27 Dung D.T.M., et al (2015), "Novel 3-Substituted-2-Oxoindoline-Based N-hydroxypropenamides as Histone Deacetylase Inhibitors and 51 Antitumor Agents", Medicinal Chemistry, 11(8), pp 725-35 28 Ecksch lager T., Plch J., Stiborova M., Hrabeta J (2017), “ Histone Deacety lase Inh ibitors as Anticancer Drugs”, International Journal of Molecular Sciences, 18(7), pp.1414-1438 29 Ferioli.R, Folco G.C, Ferretti C, Andrea M Gasco, Claudio Medana, Roberta Fruttero, M Civelli, Alberto Gasco (1995), "A new class of furoxan derivatives as NO donors: mechanism of action and biological activity", British Journal of Pharmacology, Vol 114 (4), pp 816-820 30 G.F dos S Fernandes, P.C de Souza, L.B Marino, K Chegaev, S Guglielmo, L Lazzarato, R Fruttero, M.C Chung, F.R Pavan, Jean Leandro dos Santos (2016), "Synthesis and biological activity of furoxan derivatives against Mycobacterium tuberculosis", Eur J Med Chem, 123, 523–531 31 Giacomelli G; Porcheddu A(2003), “Salaris M Simple one-flask method for the preparation of hydroxamic acids”, Org Lett, 5, 2715–7 32 Giovanni Sorba, Claudio Medana, Roberta Fruttero, Clara Cena, Antonella Di Stilo, Alberto Gasco (1997), "Water soluble furoxan derivatives as NO pro-drugs", J Med Chem, Vol 40 (4), pp 463-469 33 G Li, Q Guo, C Feng, H Chen , W Zhao, S Li, Y Hong and D Sun (2021), “Synthesis of oxadiazole-2-oxide derivatives as potential drug candidates for schistosomiasis targeting SjTGR”, Parasites Vectors, 14(1), 225–236 34 H Cerecetto and W Porcal (2005), “Pharmacological Properties of Furoxans and Benzofuroxans: Recent Developments”, Mini-Rev Med Chem., 5, pp 57-71 35 H Li, K Wang, Q Wan, Y Chen (2019), "Design, synthesis and antitumor evaluation of novel steroidal glycoconjugate with furoxan derivatives", Steroids, 141, 81–95 36 Ho CY; Strobel E; Ralbovsky J(2005), “Galemmo RA Jr Improved solution- and solid-phase preparation of hydroxamic acids from esters”, J Org Chem, 70, 4873–4878 52 37 Hrubec KK, Marshall BL, Hedglin M, Verdin E, Ulrich SM (2007), “Design and evaluation of ‘Linkerless’ hydroxamic acids as selective HDAC8 inhibitors”, Bioorg Med Chem Let, 2874-8 38 Hugo Cerecetto, W Porcal(2005), “Pharmacological properties of furoxans and benzo-furoxans: recent developments”, Mini Rev Med Chem, 5, 57—71 39 Kim DK; Lee JY; Kim JS; Ryu JH; Choi JY; Lee JW; Im GJ; Kim TK; Seo JW; Park HJ; Yoo J; Park JH; Kim TY (2003), “Bang YJ Synthesis and biological evaluation of 3-(4-substituted-phenyl)-Nhydroxy-2propenamides, a new class of histone deacetylase inhibitors” J Med Chem, 46, 5745–51 40 Kozlov MV; Kleymenova AA; Konduktorov KA; Kochetkov SN A(2013), “New synthesis of 6-Nhydroxy-4-(2-methyl-1,2,3,4tetrahydro-pyrido[4,3-b]indol-5-yhnethyl)benzamide, tubastatin a, a highly selective inhibitor of histone deacetylase”, uss J Bioorg Chem, 39,102–105 41 Kwang-Jin Hwang, Young C Park, Hyung Jin Kim, Jae Hyun Lee (1988), "Synthesis and antifungal activitive of furoxan derivatives designed as novel fungicide", Biosci Biotechnol Biochem., Vol 62 (9), pp 1693-1697 42 L.A Dutra, L de Almeida, T.G Passalacqua, J.S Reis, F.A.E Torres, I Martinez, R.F Rosangela Gonỗalves Peccinini, Chung Man Chin, Konstantin Chegaev, Stefano Guglielmo, J.L dos S Marcia A S Graminha (2014), "Leishmanicidal Activities of Novel Synthetic Furoxan and Benzofuroxan Derivatives", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 58(8), 4837–4847 43 Lai YS, Shen LH, Zhang ZZ, et al(2010), Bioorg Med Chem Lett, 20:6416 44 Lee JH; Mahendran A; Yao Y; Ngo L; Venta-Perez G; Choy ML; Kim N; Ham WS; Breslow R; Marks PA(2013), “Development of a histone deacetylase inhibitor and its biological effects”, PNAS , 110,15704– 15709 45 Liang X; Lee CJ; Zhao J; Toone EJ(2013), “Zhou P Synthesis, structure, 53 and antibiotic activity of arylsubstituted LpxC inhibitors, J Med Chem, 56, 6954–6966 46 Liu F., Yu L., Lv S., Yao J., Liu J., Jia X (2016), “An unexpected construction of 2-arylquinolines from N-cinnamylanilines through sp3 C−H aerobic oxidation induced by a catalytic radical cation salt’, Adv Synth Catal, 358, 459–465 47 Li X., Mao Z., Wang Y., Chen W., Lin X “Molecular iodine-catalyzed and air-mediated tandem synthesis of quinolines via three-component reaction of amines, aldehydes, and alkynes”, Tetrahedron 2011;67:3858–3862 inhibitors”, J Med Chem, 48, 5530-5 48 L Mu, S Feng, M.L Go (2000), "Study of Synthesis and Cardiovascular Activity of Some Furoxan derivatives as Potential NO-Donors", Chem Pharm Bull, 48, 808–816 49 Lu Q, Wang DS, Chen CS, Hu YD, Chen CS (2005), “Structure-based optimization of phenylbutyrate-derived histone deacetylase 50 Mai A; Massa S; Ragno R; Esposito M; Sbardella G; Nocca G; Scatena R; Jesacher F; Loidl P( 2002), “Brosch G Binding mode analysis of 3(4-benzoyl-l-methyl-lH-2-pyrrolyl)-N-hydroxy-2-propenamide: A new synthetic histone deacetylase inhibitor inducing histone hyperacetylation, growth inhibition, and terminal cell differentiation”, J Med Chem, 45, 1778–84 51 M Bertinaria, U Galli, G Sorba, R Fruttero, A Gasco, M.I Brenciaglia, M.M Scaltrito, F Dubini (2003), "Synthesis and AntiHelicobacter pylori Properties of NO-Donor/ Metronidazole Hybrids and Related Compounds", Drug Dev Res, 60(3), 225–239 52 Marson CM; Savy P; Rioja AS; Mahadevan T; Mikol C; Veerupillai A; Nsubuga E; Chah wan A(2006), “Joel SP Aromatic sulfide inhibitors of histone deacetylase based on arylsulfinyl-2,4-hexadienoic acid hydroxyamides”, J Med Chem, 49, 800–5 53 Massa S; Mai A; Sbardella G; Esposito M; Ragno R; Loidl P(2001), “Brosch G 3-(4-aroyl-lH-pyrrol-2-yl)-N-hydroxy-2-propenamides, a new class of synthetic histone deacetylase inhibitors”, J Med Chem, 44, 2069–72 54 54 Mohamed Ashraf Ali and Mohammad Shaharyar (2007), “Discovery of novel phenoxyacetic acid derivatives as antimycobacterial agents”, Bioorg Med Chem., 15 (5), pp 1896-1902 55 N.H Dinh, N.Q Trung, N.D Dat, N Hien (2012), "Synthesis of Some Series of 1,3-Thiazolidin-4-ones and Indoles Incorporating Furoxan Moiety Starting with Anethole Isolated from Star Anise Oil", J Heter Chem, 49, 1077–1085 56 N.H Dinh, N.T Ly, L.T.T Van (2004), "Synthesis and Structure of some imines containing furoxan ring derived from isosafrole", Heterocycl Chem, 41(6), 1015–1021 57 N.H Dinh, N.T Ly, P Van Hoan (2006), "Some Imines and Azo Compounds Containing Furoxan Ring Synthesized from Methylisoeugenol", J Heterocycl Chem, 43, 1657–1663 58 Paul Hernandez, R Rojas, R.H Gilman, M Sauvain, L.M Lima, E.J Barreiro, et al(2013), “Hybrid furoxanyl N-acylhydrazone derivatives as hits for the development ofneglected diseases drug candidates”, Eur J Med Chem 59, 64 - 74 59 P.C de Souza, G.F.S Fernandes, L.B Marino, C.M Ribeiro, P.B da Silva, M Chorilli, C.S.P Silva, F.A Resende, M.C Solcia, R.A de Grandisa, C.A.S Costa, S.H Cho, Y Wang, S.G Franzblau, J.L dos Santos, F.R Pavan(2020), “Furoxan derivatives demonstrated in vivo efficacy by reducing Mycobacterium tuberculosis to undetectable levels in a mouse model of infection”, Biomedicine & Pharmacotherapy, 130, 110592 60 P Cotelle, H Vezin (2001), “Reaction of caffeic acid derivatives with acidic nitrite”, Tetrahedron Letters, 42 (19), pp 3303-3305 61 Perez-Pasten R; Garcia RV.; Garduno L.; Reyes E.; Labarrios F.; Tamariz J.; Chamarro G (2006), “Hypolipidaemic and antiplatelet activity of phenoxyacetic acid derivatives related to alpha-asarone.”, J Pharm Pharmacol, 58 (10), pp 1343-1349 62 R.A.M Serafim, J.E Gonỗalves, F.P de Souza, A.P de M Loureiro, S Storpirtis, R Krogh, A.D Andricopulo, L.C Dias, E.I Ferreira (2014), "Design, synthesis and biological evaluation of hybrid bioisoster derivatives of N-acylhydrazone and furoxan groups with potential and 55 selective anti-Trypanosoma cruzi activity", Eur J Med Chem, 82, 418– 425 63 Ricardo.A Massarico Serafim, J.E Gonẹalves, F.P de Souza, A.P de Melo Loureiro,S Storpirtis, R Krogh, et al(2014), “Design, synthesis and biological evaluation ofhybrid bioisoster derivatives of Nacylhydrazone and furoxan groups withpotential and selective antiTrypanosoma cruzi activity”, Eur J Med Chem 82, 418 - 425 64 Shahar Yar M., Afroz Bakht M., Siddiqui A.A., Abdullah M M., Erik De Clercq (2009), “Synthesis and evaluation of in vitro antiviral activity of novel phenoxy acetic acid derivatives.”, J Enz Inhib Med Chem, 24(3), pp 876-882 65 S N Kumar, Chebolu Naga Sesha Sai Pavan Kumar, Sri Ranga Vanarasi Anudeep, Kirti Kumari Sharma, Vaidya Jayathirtha Rao, and Nanubolu Jagadeesh Babu (2016), “An expedient synthesis of new 2-(furoxan-3yl)thiazolidin-4-one derivatives”, Arkivoc, (v) 32-49 66 Suzuki T., et al (2014), "Design, synthesis, and biological activity of NCC149 derivatives as histone deacetylase 8-selective inhibitors", ChemMedChem 9(3), pp 657-64 67 Woo SH; Frechette S; Abou Khalil E; Bouchain G; Vaisburg A; Bernstein N; Moradei O; Leit S; Allan M; Fournel M; Trachy-Bourget MC; Li Z; Besterman JM( 2002), “Delorme D Structurally simple trichostatin A-like straight chain hydroxamates as potent histone deacetylase inhibitors”, J Med Chem, 45, 2877–85 68 Yu CW; Chang PT; Hsin LW(2013), “Chern JW Quinazolin-4-one Derivatives as selective histone deacetylase-6 inhibitors for the treatment of alzheimer’s disease”, J Med Chem, 56, 6775– 6791 69 Zhang Q.W., Feng J., and Li J.Q (2014), "Cap-Modified Hydroxamate Analogues as Histone Deacetylases Inhibitors and Antitumor Agents", Bulletin of the Korean Chemical Society 35(1), pp 129-134 56 PHỤ LỤC Hình 1P: Phổ 13C NMR L1 P1 100 100 98 96 2129.30 2439.54 2634.02 94 719.52cm-1 2842.39 508.82 92 2911.84 %T 545.86 853.78 452.84cm-1 728.76 3087.80 90 3430.28cm-1 875.21cm-1 3255.75cm-1 598.26cm-1 647.38cm-1 88 1087.62 757.78cm-1 1180.23 86 1580.74cm-1 617.63 1102.48cm-1 1492.79 1013.50cm-1 1062.35cm-1 84 1614.98cm-1 82 80 4000 820.18cm-1 1671.85cm-1 1201.51cm-1 1517.02cm-1 1365.45 1536.78 1224.43cm-1 1426.30cm-1 1278.40cm-1 1465.38cm-1 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 cm-1 Hình 2P: Phổ IR L2 Hình 3P: Phổ 1H NMR L2 P2 1333.38cm-1 1000 750 500 400 Hình 4P: Phổ giãn 1H NMR L2 P3 Hình 5P: Phổ 13C NMR L2 Hình 6P: Một phần phổ giãn 13C NMR L2 Hình 7P: Một phần phổ giãn 13C NMR L2 P4 Hình 8P: Phổ giãn ESIMS L2 P5 P6 P7 Hình 9P: Hoạt tính sinh học L1, L2 P8