BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÕ THỊ LAN BƯỚC ĐẦU NGHIÊN cứu BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÃI VÀ DAPAGLIFLOZIN GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI 2022 BỘ YTẾ TRƯ[.]
BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÕ THỊ LAN BƯỚC ĐẦU NGHIÊN cứu BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÃI VÀ DAPAGLIFLOZIN GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ HÀ NỘI - 2022 BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ LAN MÃ SINH VIÊN: 1701294 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN cứu BÀO CHÉ VIÊN NÉN CHỨA METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ DAPAGLIFLOZIN GIÃI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ Giảng viên hướng dẫn: TS Dương Thị Hồng Ánh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tở lòng biết ơn sâu sắc đến TS Dương Thị Hồng Ánh, người đà tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đõ’ em suốt trình học tập, nghiên cứu đê hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, người thầy ln tận tình bảo, đưa nhiều lời khuyên quý giá động viên em suốt thời gian thực đề tài Sự định hướng tư cách làm việc khoa học thầy hành trang quý báu cho em chặng đường Em xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế tạo điều kiện để em hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo, cán viên chức trường Đại học Dược Hà Nội dạy dổ, bảo, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em học tập nghiên cứu suốt năm học qua Kiến thức mà em nhận từ quý thầy cô tảng đê em hồn thành khóa luận lập nghiệp tương lai Xin gửi lời cảm ơn đến bạn nhóm nghiên cứu K71, K72, K73: Nguyễn Khánh Tùng, Lê Thu Hằng, Nguyễn Hữu Mạnh, Nguyễn Thanh Tùng, Nguyễn Anh Minh, Nguyễn Quốc Hoài, Đồ Thu Hà anh chị em phịng thí nghiệm Bộ mơn Bào chế, người đà đồng hành, chia sẻ, giúp đờ em nhiều suốt khoảng thời gian thực nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn từ tận đáy lịng tới gia đình, bạn bè quan tâm, động viên, kề vai sát cánh em suốt thời gian qua Em mong nhận nhận xét góp ý quý thầy để hồn thiện khóa luận tốt Hà Nội, tháng năm 2022 Sinh viên Đỗ Thị Lan MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẲT i DANH MỤC CÁC BẢNG ii DANH MỤC CÁC HÌNH VỄ, ĐỒ THỊ iv ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỐNG QUAN 1.1 Tổng quan dapagliflozin 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lí hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Đặc điểm dược động học 1.1.5 Cơ chế tác dụng định .3 1.1.6 Một số chế phấm chứa dapagliflozin thị trường 1.1.7 Một số nghiên cứu viên nén dapagliflozin 1.2 Tổng quan metformin hydroclorid 1.2.1 Công thức cấu tạo 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Đặc tính dược lí, chế tác dụng định: 1.2.4 Một số chế phẩm chứa metformin thị trường 1.3 Viên nén kết hợp nhiều thành phần 1.3.1 Tổng quan viên kết hợp nhiều thành phần 1.3.2 Một số cơng trình nghiên cứu viên nén thành phần chứa metformin lý kết hợp metformin dapagliflozin 10 1.3.3 Một số nghiên cứu thuốc điều trị đái tháo đường kết hợp metformin hydroclorid dapagliflozin propandiol 11 CHƯƠNG 2: ĐỔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨƯ 12 2.1 Nguyên, vật liệu thiết bị 12 2.1.1 Nguyên, vật liệu 12 2.1.2 Thiết bị 12 2.1.3 Viên đối chiếu Xigduo XR 10mg/500mg AstraZeneca 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.2.1 Nghiên cứu bào chế lớp giải phóng chứa Dapagliflozin propandiol 2.2.2 Nghiên cứu bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa Metformin hydroclorid 14 14 2.2.3 Nghiên cứu bào chế viên nén lóp chứa thành phần Dapagliflozin propandiol Metformin hydroclorid 14 2.3 Phương pháp nghiên cún 14 2.3.1 Phương pháp định lượng 14 2.3.2 Phương pháp bào chế 16 2.4 Phương pháp đánh giá 20 2.4.1 Đánh giá bột Dapagliflozin cốm Metformin 20 2.4.2 Đánh giá viên 20 2.4.3 Phương pháp thử độ hòa tan 21 CHƯƠNG 3: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 24 3.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng dapagliflozin propandiol metformin hydroclorid viên nén 24 3.1.1 Xây dựng thấm định phương pháp định lượng dapagliflozin propandiol phương pháp HPLC 24 3.1.2 Phương pháp định lượng Metformin hydroclorid đo quang phổ hấp thụ UV-VIS 25 3.2 Kết xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén chứa metformin hydroclorid giải phóng kéo dài dapagliflozin propandiol giải phóng 27 3.2.1 Kết kiểm tra tiêu viên đối chiếu Xigduo 27 3.2.2 Kết xây dựng công thức lớp dapagliflozin propandiol giải phóng 28 3.2.3 Kết xây dựng cơng thức lớp Metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 32 3.2.4 Kết xây dựng quy trình bào chế đánh giá viên nén lóp chứa dapagliflozin propandiol metformin hydroclorid 37 KÉT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 ❖ KẾT LUẬN 42 ❖ ĐỀ XUẤT 42 TÃI LIỆU THAM KHẲO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẲT Tên viết tắt Ký hiệu BP Dược • điển Anh BCS Hệ thống phân loại sinh dược học BCS DC Dược chất DAP DAP.PA Dapagliflozin Dapagliflozin propandiol DĐVN Dược điển Việt Nam GPKD Giải hóng kéo dài KSGP Kiểm sốt giải phóng HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HPLC Sac ký long hiệu cao (High performance liquid chromatography) MeOH Methanol MET Metformin TCCS Tiêu chuẩn co sở TKHH Tinh khiết hóa học TLTK Tài liệu tham khảo SE Standard error - Sai số chuẩn Aưc Diện tích đường cong Tmax Thời điểm đạt nồng độ thuốc tối đa Cmax Nồng độ thuốc tối đa PVP Poly vinyl pyrrolidon RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard deviation) SD ƯSP Độ lệch chuẩn (Standard deviation) Dược điển Mỹ i DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phương pháp định lượng metformin hydroclorid viên nén theo Dược điển Việt Nam, Dược điển Anh Dược điển Mỹ Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa metformin thị trường Bảng 2.1 Nguồn gốc tiêu chuấn nguyên vật liệu 12 Bảng 2.2 Danh sách thiết bị 13 Bảng 2.3 Bảng thành phần lớp giải phóng nhanh 16 Bảng 2.4 Điều kiện thử hòa tan cúa viên chứa hai thành phần DAP MET 23 Bảng 3.1 Kết độ lặp phương pháp sắc ký long hiệu cao 24 Bảng 3.2 Mật độ quang mẫu có nồng độ tương ứng 26 Bảng 3.3 Mật độ quang mẫu nồng độ pg/ml 27 Bảng 3.4 Các tiêu viên đối chiếu Xigduo 27 Bảng 3.5 Khả giải phóng dược chất viên đối chiếu 27 Bảng 3.6 Bảng thành phần lóp giải phóng chứa Dapagliflozin 29 Bảng 3.7 Cơng thức lóp giải phóng nhanh sử dụng lượng tá dược độn khác 29 Bảng 3.8 Kết kiểm nghiệm lớp giải phóng DAP bào chế từ F1 đến F3 29 Bảng 3.9 Cơng thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dược rã mức khác nhau.30 Bảng 3.10 Kết kiểm nghiệm lớp giải phóng DAP bào chế từ F2, F4, F5 30 Bảng 3.11 Kết kiểm nghiệm lớp giải phóng DAP bào chế từ F6, F7, F8 31 Bảng 3.12 Công thức lớp GPKD chứa metformin sử dụng tá dược KSGP khác 32 Bảng 3.13 Kết kiểm nghiệm lớp GPKD MET.HC1 bào chế từ MI đến M3 33 Bảng 3.14 Cồng thức lớp GPKD chứa metformin sử dụng tá dược kiểm soát giải phóng mức khác 34 Bảng 3.15 Kết kiểm nghiệm lóp GPKD MET.HC1 bào chế từ M3, M4, M5 34 Bảng 3.16 Kết kiểm nghiệm lóp GPKD MET.HC1 bào chế từ M6, M7, M8 35 Bảng 3.17 Các thồng số khảo sát quy trình bào chế lớp GPKD chứa metformin 36 Bảng 3.18 Kết kiểm nghiệm lóp GPKD MET.HC1 bào chế từ M6, M7, M8 36 Bảng 3.19 Công thức lớp viên hai thành phần chứa lóp Dapagliflozin giải phóng nhanh Metformin GPKD 38 ii Bảng 3.20 Lực dập lớp lõi viên lớp 38 Bảng 3.21 Kết kiểm viên lớp bào chế từ công thức Ll,L2, L3 38 Bảng 3.22 Tiêu chuẩn sở đề xuất 40 Bảng 3.23 Điều kiện bảo quản mẫu thời điếm lấy mẫuđánh giá độ ổnđịnh 41 iii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỊ THỊ Hình 1.1 Cơ chế tác dụng Dapagliflozin Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện tích pic DAP.PA 25 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính độ hấp thụ quang nồng độ Metformin HC1 môi trường pH 6,8 PH 1,2 26 Hình 3.3 Đồ thị biếu diễn độ hòa tan DAP viên đối chiếu Xigduo pH 1,2 28 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MET viên đối chiếu Xigduo pH 6,8.28 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hịatan DAP CT Fl, F2, F3 30 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan DAP CT F2, F4, F5 31 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan DAP công thức F6, F7, F8 32 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hịatan MET CT Ml, M2, M3 33 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hịatan MET CT M3, M4, M5 34 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET mơi trường pH 1,2 35 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MET M3 pH 4,5 35 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MET cơng thức M6, M7, M8 36 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MET cồng thức M9,M1O,M11,MI2 37 Hình 3.14 ĐỒ thị biểu diễn độ hòa tan DAP từ CT Ll, L2, L3 39 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan MET từ CT Ll, L2, L3 39 iv ĐẶT VÁN ĐÈ Đái tháo đường bệnh mạn tính xảy tuyến tụy không sản xuất đủ insulin thê không thê sử dụng hiệu insulin sản xuất Bệnh đái tháo đường gia tăng toàn cầu với tốc độ chóng mặt Metformin hydroclorid biguanide - thuốc đầu tay điều trị đái tháo đường sử dụng rộng rãi tất quổc gia Metformin hydroclorid có tác dụng hạ glucose huyết khoảng 2-4 mmol/1 giảm HbAlc đến 2% không gây hạ đường huyết mức sử dụng đơn lẻ [3] Tuy nhiên, thất bại với đơn trị liệu, việc phối họp thuốc cằn thiết đế kiếm soát mức đường huyết Dapagliflozin chất ức chế chọn lọc natri-glucose cotransporter loại (ỈSGLT2), ngăn chặn tái hấp thu glucose ống lượn gần thận, làm tăng tiết glucose qua nước tiêu giảm nồng độ glucose máu Nó định quản lý bệnh nhân đái tháo đường type (T2D) tác dụng kéo dài việc giảm đường huyết HbAlc Nhược điểm metformin hydroclorid có thời gian bán thải ngắn đến giờ, sinh khả dụng thấp (50%) gây bất tiện phải dùng thuốc nhiều lần ngày Ngược lại, dapagliflozin propandiol có thời gian bán thải dài 12,9 [25] Do đó, việc bào chế kết hợp thuốc metformin hydroclorid phóng thích kéo dài dapagliflozin propandiol phóng thích tức thời giải pháp giúp kiêm sốt đường huyết ôn định ngày, giảm tác dụng phụ không mong muốn, mặt bào chế, metformin hydroclorid hoạt chất chịu nén kém, dễ tan nước hàm lượng dạng bào chế cao nên việc lựa chọn polyme kỹ thuật bào chế thích họp để kiếm sốt phóng thích kéo dài khó khăn Ngồi hàm lượng dapagliflozin propandiol dạng bào chế thấp, điều gây bất lợi cho việc phối họp hoạt chat metformin hydroclorid phóng thích kéo dài dapagliflozin propandiol phóng thích tức thời dạng bào chế với khối lượng viên phù hợp cho sử dụng [29], [24] Với lý trên, đề tài “Bưó’c đầu nghiên cứu bào chế viên nén chứa metformin giải phóng kéo dài dapagliflozin giải phóng ngay” thực nhằm bào chê viên nén lớp chứa thành phần metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài dapagliflozin propandiol 12,3 mg phóng thích tức thời đạt tiêu chuẩn chất lượng, độ ôn định tương đương sinh học với thuốc đối chiếu Xigduo 10/500 mg (Dapagliflozin/metformin hydroclorid) với mục tiêu nghiên cứu: Xây dựng cơng thức quỵ trình bào chế lớp giải phóng chứa Dapagliflozin propandiol Xây dựng cơng thức quy trình bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa Metformin.HCl Bào chế đảnh giả viên nén chứa thành phần Dapagliflozin propandiol Metformin hydroclorid Bảng 3.19 Công thức lớp viên hai thành phần chứa lớp dapagliflozin giải phóng nhanh metformin GPKD STT Lóp Dapagliflozin Khối lượng Thành phần (mg) Dapaglilflozin.PA 12,3 Lóp Metformin Khối lượng Thành phần (mg) Metformin.HC1 500 Avicel 71,7 HPMC K100M 400 Lactose 150,0 Magnesi stearat 10 Crospovidon 10,0 Aerosil 60 Magnesi stearat 2,0 PVP K30 Aerosil Ethanol 96% 0,48ml 4,0 Nước 0,12ml Avicel 25 Tổng lớp 250 1000 , (mg) m Ấ _ • /V Tơng viên 1250 (mg) Theo kêt mục 3.2.2 3.2.3 lực dập(đánh giá thông qua lực gây vỡ viên) ảnh - - - - - — — —— — - — - - — — —' hưởng không đáng kể đến khả giải phóng dapagliflozin propandiol từ lớp giải phóng metformin hydroclorid từ lớp giải phóng kéo dài (lớp lõi) Tuy nhiên kết hợp thành phần vào viên lóp, ta cần khảo sát ảnh hưởng lực dập lớp lõi viên lóp đến khả giải phóng dược chất từ viên Lực dập đánh giá thông qua lực gây vỡ viên Với quy trình nêu mục 2.3.2.3 Thơng qua khảo sát mức lực dập mục 3.2.3 lớp lõi, ta chọn lực gây vỡ viên cùa lóp lõi cố định khoảng 10 kP, sau khảo sát mức lực gây vỡ viên viên lóp theo bảng sau Bảng 3.20 Lực dập lớp lõi viên lớp Công thức LI L2 L3 Lực gây vờ viên lóp lõi (kP) 10 10 10 Lực gây vỡ viên lóp (kP) 34 25 20 Bảng 3.21 Kêt kiêm viên lớp bào chê từ công thức Lỉ, L2, L3 Thông số Độ ẩm bột DAP(%) Độ ẩm cốm Metformin(%) Chỉ số Carr bột DAP Chỉ số Carr com Metformin Độ cứng lớp lõi (kP) Độ cứng viên lóp (kP) KLTB viên (mg) Hàm lượng DAP TB viên(%) Hàm lượng TB MET.HC1 viên (%) LI 2,81 ± 0,38 2,86 ± 0,47 28,2 18,75 11,0 ±0,7 34,2 ± 0,8 1254 98,8 99,3 38 L2 2,81 ± 0,38 2,86 ± 0,47 28,2 18,75 10,5 ±0,5 24,8 ± 0,5 1258 100,3 100,6 L3 2,81 ± 0,38 2,86 ± 0,47 28,2 18,75 9,7 ± 0,6 20,6 ± 0,3 1255 100,1 99,4 Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan DAP tù’ CT Ll, L2, L3 100.00 X© ồp C ■O Qh ỹCÚ 5Ò 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 10 ■ LI Thời gian (giờ) • L2 X L3 A Xigduo Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET tù’ CT Ll, L2, L3 Nhận xét: từ hình 3.14, 3.15 phụ lục 15, 16 ta thấy lực dập viên đánh giá thông qua lực gây võ’ viên) lóp ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất lóp giải phóng kéo dài, ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất lóp giải phóng nhanh Với mức lực gây vỡ viến công thức trên, dapagliflozin giải phóng > 90% sau 30 phút Tuy nhiên khả giải phóng metformin lớp lõi bị ảnh hưởng Lực gây vỡ viên tăng, khả giải phóng dược chất chặm Cơng thức LI tạo viên có độ cứng tương đương viên đối chiếu (34kP) giải phóng metformin chậm nhất, giống viên đối chiếu Lực gây vỡ viên giảm dần (công thức L2, L3) giải phóng metformin nhanh Vậy với cơng thức viên thành phần trên, quy trình tối ưu với độ cứng lớp lõi khoảng lOkP độ cứng viên thành phần 34kP Vậy công thức viên hai thành phần tối ưu nêu bảng 3.19 quy trình bào chế viên hai thành phần tối ưu nêu mục 2.3.2.3 39 Dự thảo tiêu chuẩn chất lượng’ Dựa vào kết kiểm nghiệm viên đối chiếu viên bào chế, em xin đề xuất tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu: Bảng 3.22 Tiêu chuẩn sở đề xuất STT Tiêu chuẩn Viên đối chiếu Xigduo Viên bào chế Hình thức Viên nén bao phim hình oval (nhân chứa metformin hydroclorid 500mg giải phóng kéo dài lớp dapagliflozin propandiol giải phóng tức thời), chiều dài 20mm, màu cam nhạt, mặt nhẵn Viên nén hình oval, màu trắng, hai mặt trơn, cạnh thành viên lành lặn • Định tính Độ cứng Định lượng Độ hịa tan Phép thử định tính dapagliflozin propandiol metformin hydroclorid 34kP Hàm lượng dapagliflozin lớp DAP: lOmg DAP theo nhãn Hàm lượng metformin lớp MET: 500mg MET HC1 theo nhãn - mơi trường pH 1,2: % giải phóng dapagliflozin: + Sau 30 phút đạt: 88,76% % giải phóng metformin + Sau đạt: 26,94% + Sau đạt: 42,20% - Trong mơi trường pH 6,8: Độ hịa tan metformin: + Sau đạt: 61,17% + Sau đạt: 77,70% + Sau đạt: 86,04% 40 Chế phẩm phải thể phép thử định tính dapagliflozin propandiol metformin hydroclorid 34kP Hàm lượng dapagliflozin lớp DAP:12,3mg DAP.PA Hàm lượng metformin lớp MET: 500mg MET HC1 -2 môi trường pH 1,2: % giải phóng dapagliflozin: + Sau 30 phút phải giải phóng: >85% % giải phóng metformin + Sau đạt: 20-40% + Sau đạt: 30-50% Trong môi trường pH 6,8: Độ hòa tan metformin: + Sau đạt: 60-65% + Sau đạt: 65-85% + Sau đạt: 85-95% Đảnh giá độ ôn định Điều kiện bảo quản thời điểm lấy mẫu: Chế phẩm nghiên cứu dự kiến lưu hành Việt Nam (vùng khí hậu IVB) nên theo hướng dẫn ASEAN [12] mẫu thử nghiệm bảo quản điều kiện cụ thể bảng sau: Bảng 3.23 Điều kiện bảo quản mẫu thời điểm lấy mẫu đảnh giả độ ơn định Thịi điểm lấy mẫu (tháng) Nghiên cứu _ Điều kiện báo quản _ Nhiệt độ: 40°C ± 2°c Cấp tốc 0, 3,6 Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Nhiệt độ: 30°C ± 2°c Dài hạn 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 Độ ẩm tương đối 75% ± 5% Các tiêu khảo sát gồm cảm quan, độ hòa tan hàm lượng hoạt chất viên Chỉ tiêu tạp chất thử thời điểm 0, 6, 12, 18, 24 tháng Do điều kiện nghiên cứu cịn gặp nhiều khó khăn thời gian có hạn nên đề tài tạm dừng kết ban đầu 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ❖ KẾT LUẬN Đề tài thực mục tiêu đề ra: - Bào chế lớp giải phóng chứa dapagliflozin propandiol Đã chọn thành phần tá dược (crospovidon chiếm 4%) lực dập tối ưu, sau 30 phút thử hòa tan 90% dapagliflozin propandiol giải phóng - Bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa metídrmin.HCl tương đương viên đối chiếu Xigduo XR Đã chọn thành phần phù hợp phương pháp bào chế viên xát hạt ướt với thời gian ủ ấm 30 phút, thời gian sấy 60 phút độ cứng viên phù hợp lOkP metformin hydroclorid giải phóng khỏi dạng cốt sử dụng tá dược kiểm sốt giải phóng HPMC K100M chiếm 40% không phụ thuộc vào pH môi trường hòa tan - Bào chế viên nén chứa thành phần dapagliflozin propandiol metformin.HCl Đã chọn thành phần viên lóp độ cứng tối ưu lóp lõi GPKD viên lóp (34kP) Dapagliflozin propandiol giải phóng 90% sau 30 phút thử hòa tan, tương đương viên đối chiếu Xigduo Metformin HC1 giải phóng tương đương viên đối chiếu Xigduo Bột dapagliflozin propandiol cốm Metformin HC1 có độ trơn chảy độ đồng hàm lượng tốt, tiến hành nâng cấp quy mô lớn ❖ ĐÈ XUẤT Từ trình thực đề tài kết ban đầu đạt được, em có vài đề xuất sau: - Tiếp tục tiến hành nghiên cứu viên thu với quy mô lớn để đánh giá đặc tính khả giải phóng dược chất viên làm quy mô lớn - Tiến hành nghiên cứu độ ổn định chế phẩm 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng Việt Bộ môn Bào Chế (2021), Bào chế sinh dược học, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr.955-957, 1292-1294 Bộ Y tê (2011), Phụ lục 2: thuôc điêu trị bệnh đái tháo đường týp 2, Quyêt định 3280/QĐ-BYT định việc ban hành tài liệu chun mơn hướng dẫn chẩn đốn điều trị bệnh đái tháo đường týp ngày 09 tháng năm 2011 Bộ trưởng Bộ Y tế, Hà Nội Đồng Thị Hoàng Yến (2019), Luận án Tiến Sĩ Dược học Nghiên cứu bào chế bước đầu đánh giả sinh khả dụng viên lornoxicam giải phóng có kiêm soát, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Đồng Thị Hồng Yến; Vũ Đình Tuấn; Phạm Thành Đạt; Nguyễn Thạch Tùng; Nguyễn Đăng Hòa (2018), "Nghiên cứu xây dựng cơng thức viên nén dạng cốt lornoxicam giải phóng kéo dài với tá dược hydroxypropyl methylcellulose", Tạp chí Dược học, 508, pp 15-20 Nguyễn Ngọc Chiến; Bùi Tuyết Mai (2012), "Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén phối hợp Metformin giải phóng kéo dài Glipizid giải phóng ngay", Tạp chí Dược học, 440, pp.2-7 Nguyên Ngọc Nhã Thảo (2019), Luận án Tiên sĩ Dược học Nghiên cứu bào chê đánh giá tương đương sinh học viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin sỉtaglỉptin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh Ngun Xn Đình (2011), Nghiên cứu bào chê viên nén Metformin hydroclorỉd GPKD, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội 10 Trần Thị Vân Anh; Nguyễn Xuân Đình; Phạm Thị Minh Huệ; Nguyễn Thanh Hải (2012), "Nghiên cứu ứng dụng cốt thân nước HPMC bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài", Tạp chí Dược học, 436, pp 10-13 Tài liệu nước 11 (MHRA), T B p c s o t M a H p R A., British Pharmacopoeia 2020 The Stationery Office: UK, 2020 12 ASEAN, Asean guideline on stability study of drug product 2013; pp 3-40 13 Bagyalakshmi, J.; Krishna, Y p.; Ravi, T K (2011), "Bilayer tablet formulation of metformin hydrochloride and glipizide: A novel approach in the treatment of diabetes", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 8(2), pp.209-215 14 Bailey, c J.; Path., M R c.; Turner, R c (1996), "Metformin", 334, (574-579) 15 CHITRA, K "development and characterization of bilayered floating tablets containing novel Sglt2 inhibitors and metformin hcl" 16 Chitra, K p "Evaluation of batches containing various grades of hpmc at varying concentrations of floating bilayered tablet containing metformin hydrochloride and Sglt2 inhibitor", World Journal of Pharmaceutical Research, 11 (7), pp.816-824 17 Cho, s.; Lee, J.; Yoo, Y.; Cho, M.; Sohn, s.; Lee, B.-J (2021), "Improved Manufacturability and In Vivo Comparative Pharmacokinetics of Dapagliflozin Cocrystals in Beagle Dogs and Human Volunteers", Pharmaceutics, 13 (1), pp.l17 18 Chowdary, Y A.; Raparia, R.; Madhuri, M (2014), "Formulation and Evaluation of Multilayered Tablets of Pioglitazone Hydrochloride and Metformin Hydrochloride", Journal of Pharmaceutics (Cairo), 2014, pp.1-14 19 Chun, M.H.; Kim, J Y.; Park, E s.; Choi, D H (2021), "Development of a Robust Control Strategy for Fixed-Dose Combination Bilayer Tablets with Integrated Quality by Design, Statistical, and Process Analytical Technology Approach", Pharmaceutics, 13 (9), pp.1443 20 Deng, J.-H.; Lu, T.-B.; Sun, c c.; Chen, J.-M (2017), "Dapagliflozin-citric acid cocrystal showing better solid state properties than dapagliflozin", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 104, pp.255-261 21 Desai, D.; Wang, J.; Wen, H.; Li, X.; Timmins, p (2013), "Formulation design, challenges, and development considerations for fixed dose combination (FDC) of oral solid dosage forms", Pharmaceutical Development and Technology, 18 (6), pp.1265-1276 22 Easton, J.; Noble, s.; Perry, c M (2003), "Developing fixed combination drug products- Technical challenges and opportunities", Drugs, 63 (3), pp.311-340 23 Easton, J., Stuart Noble, and Caroline M Perry (2003), Amoxicillin/clavulanic acid, tr.311-340 24 Hanefeld, M.; Bornstein, s R.; Barthel, A (2014), "Modern medical treatment of type diabetes", Deutsche Medizinische wochens chrift, 139 (49), pp.2494-2497 25 Kasichayanula, s (2014), "Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin, a selective inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2", Clinical pharmacokinetics, 51, pp 17-27 26 Katsiki, N.; Papanas, N.; Mikhailidis, D p (2010), "Dapagliflozin: more than just another oral glucose-lowering agent?", Expert Opinion on Investigational Drugs, 19 (12), pp.1581-1589 27 Plosker, G L (2012), Dapagliflozin, tr.2289-2321 28 Serebruany, V L (2004), "Magnitude and time course of platelet inhibition with Aggrenox® and Aspirin in patients after ischemic stroke: the AGgrenox versus Aspirin Therapy Evaluation (AGATE) trial", European journal of pharmacology, 499, pp.315-324 29 Tan, X.; Hu, J (2016), "Combination therapy for type diabetes: dapagliflozin plus metformin", Expert Opinion on Pharmacotherapy, 17 (1), pp.117-126 30 Tang, w.; Engman, H.; Zhu, Y.; Dayton, B.; Boulton, D w (2019), "Bioequivalence and Food Effect of Dapagliflozin/Saxagliptin/Metformin Extended-release Fixed-combination Drug Products Compared With Coadministration of the Individual Components in Healthy Subjects", Clinical Therapeutics, 41 (8), pp 1545-1563 31 The United States Pharmacopeial Convention, The United States Pharmacopeia (USP) 42 - The National Formulary (NF) 37 Rockville, MD: US, 2019 32 Timmins, p., Developing fixed combination drug products- Technical challenges and opportunities In The 10th Annual Drug Delivery Partnerships, Phoenix: AZ, USA, 2006 33 Vicknasingam, B.; Mazlan, M.; Schottenfeld, R s.; Chawarski, M c (2010), "Injection of buprenorphine and buprenorphine/naloxone tablets in Malaysia", Drug and Alcohol Dependence, 111 (1-2), pp.44-49 34 Wadher, K J.; Kakde, R B.; Umekar, M J (2011), "Study on sustained-release metformin hydrochloride from matrix tablet: Influence of hydrophilic polymers and in vitro evaluation", International Journal of Pharmaceutical Investigation, (3), pp.157-163 35 Yan, L H.; Anjin, T.; Jiancheng, Y Dapagliflozin and metformin complex extended release tablet and preparation method thereof 2015 PHỤ LỤC Phụ lục 1: sắc ký đồ mẫu chuẩn Phụ lục 2: sắc ký đồ mẫu thử Phụ lục 3: sắc ký đồ mẫu thử hòa tan lớp DAP giải phóng Phụ lục 4: sắc ký đồ mẫu thử hòa tan MET DAP Phụ lục 5: Kết ảnh hưởng DAP đến độ hấp thụ MET PH 6,8 Phụ lục 6: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức Fl, F2, F3 Phụ lục 7: Phần trăm DAP giải phóng công thức F2, F4, F5 Phụ lục 8: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức F6, F7, F8 Phụ lục 9: Phần trăm MET giải phóng công thức Ml, M2, M3 Phụ lục 10: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M3, M4, M5 Phụ lục 11: Phần trăm MET giải phóng công thức M3 pH 1,2 Phụ lục 12: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M3 pH 4,5 Phụ lục 13: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M6, M7, M8 Phụ lục 14: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M9, MIO, Ml 1, M12 Phụ lục 15: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức Ll, L2, L3 Phụ lục 16: Phần trăm MET giải phóng cơng thức Ll, L2, L3 Phụ lục 17: Hình ảnh viên đối chiếu xigduo viên bào chế mAll mAU A «W Phụ lục 2: Săc ký mâu thử chứa Dapa r mAU I 0.0 0.5 1.0 I 1.5 2.0 I I I I 2.5 I I I I I 3.0 I I I I ' 3.5 4.0 4.5 Phụ lục 3: Săc ký đô mâu thủ’ hịa tan lóp DAP giải phóng mAU Phụ lục 4:Sắc ký đồ mẫu thử hòa tan MET DAP Nồng độ Độ hấp thụ Độ hấp thụ quang Độ hấp thụ quang mẫu trắng Metformin mâu đôi chiêu quang mẫu thử (ug/ml) (Abs) (Abs) (Abs) 0,247 0,249 0,00 0,00 0,317 0,313 0,400 0,00 0,405 0,482 0,00 0,490 0,00 0,645 0,649 Phụ lục 5: Kết ảnh hưởng DAP đến độ hấp thụ MET ỏ’ PH 6,8 Thòi điểm (phút) Fl(%) F2(%) F3(%) Xigduo (%) 00,00 ± 00,00 00,00 ± 00,00 00,00 ± 00,00 00,00 ± 00,00 15 92,76 ± 2,40 88,76 ±4,83 86,52 ± 5,67 87,41 ±4,15 30 94,66 ±5,31 93,58 ± 3,65 98,83 ±4,32 94,05 ±2,10 45 101,09 ± 1,72 94,76 ±2,19 97,58 ± 3,84 96,16 ± 1,78 Phụ lục 6: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức Fl, F2, F3 Thịi điểm (phút) F2(%) F4(%) F5(%) Xigduo(%) 00,00 ± 00,00 00,00 ± 00,00 00,00 ± 00,00 00,00 ± 00,00 15 88,76 ±4,83 85,03 ±2,87 91,94 ±6,12 87,41 ±4,15 30 93,58 ± 3,65 90,02 ± 4,95 100,46 ± 4,38 94,05 ±2,10 45 94,76 ±2,19 96,44 ± 1,36 105,82 ± 2,24 96,16 ± 1,78 Phụ lục 7: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức F2, F4, F5 Thòi điểm (phút) F6(%) F7(%) F8(%) Xigduo(%) 00,00 ± 00,00 00,00 ± 00,00 00,00 ± 00,00 00,00 ± 00,00 15 88,76 ± 4,83 91,82 ±3,51 84,21 ±4,27 87,41 ±4,15 30 93,58 ± 3,65 90,18 ± 1,06 89,26 ± 4,05 94,05 ±2,10 45 94,76 ±2,19 98,97 ± 1,56 91,10 ± 3,31 96,16 ± 1,78 Phụ lục 8: Phần trăm DAP giải phóng cơng thức F6, F7, F8 T (giờ) Ml(%) M2(%) M3(%) Xigduo(%) 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 50,23 ± 3,15 35,88 ± 2.67 30,03 ± 2,98 26,94 ± 0,78 72,34 ±2,53 49,86 ± 2.54 44,97 ± 3,49 42,20 ± 1,23 96,66 ± 2,88 79,03 ± 3.20 62,86 ± 3,23 61,17 ±2,57 100,99 ±2,05 85,38 ± 1.36 81,27 ± 1,43 77,70 ±3,31 101,99 ± 1,89 98,89 ± 2.07 90,51 ±3,65 86,04 ± 0,74 F1 43,58 18,70 5,30 F2 30,81 48,52 75,22 Phụ lục 9: Phần trăm MET giải phóng cơng thức Ml, M2, M3 Thịi gian (giị-) M3(%) M4(%) M5(%) Xigduo(%) 00,00 ±0,00 00,00 ±0,00 00,00 ±0,00 00,00 ±0,00 30,03 ± 0.70 32,13 ±0,66 33,12 ±0,51 26,94 ± 0,78 44,97 ± 0.69 48,85 ± 1,55 50,62 ± 0,96 42,20 ± 1,23 62,86 ± 1.30 64,99 ±3,13 65,66 ± 0,55 61,17 ±2,57 81,27 ±2.05 86,83 ± 1,57 88,18 ± 1,44 77,70 ±3,31 90,51 ±1.73 92,12 ±0,59 92,37 ± 0,80 86,04 ± 0,74 F1 5,30 10,50 12,21 F2 75,21 61,30 58,08 Phụ lục 10: Phần trăm MET giải phóng ỏ’ cơng thức M3, M4, M5 Thòi gian (giờ) M3(%) Xigduo(%) 00,00 ± 0,0 00,00 ± 0,0 31,26 ±2,65 28,02 ± 3,25 48.54 ± 1,97 45,21 ±2,21 66.35 ± 1,94 62,76 ±1,73 84,43 ± 2,78 82,51 ±2,97 95,11 ± 1,85 92,37 ± 1,21 F1 4,76 F2 76,65 Phụ lục 11: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M3 pH 1,2 Thòi gian (giờ) M3(%) Xigduo(%) 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 26,58 ± 3,67 24,90 ±1,07 39,11 ±4,98 34,38 ± 2,87 53,75 ± 2,74 50,99 ± 1,98 68,74 ±1,98 64,15 ±3,14 78,08 ± 1,99 72,82 ±2,15 F1 7,69 F2 68,42 Phụ lục 12: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M3 pH 4,5 Thịi gian M6 (lOkP) M7 (15kP) M8 (20kP) Xigduo( %) 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 30,03 ± 4,35 29,37 ±3,65 30,03 ± 2,05 26,94 ± 0,78 46,63 ±3,67 46,62 ± 2,89 44,97 ± 4,30 42,20 ± 1,23 64,08 ±3,23 64,74 ± 2,75 62,86 ± 3,90 61,17 ±2,57 79,08 ±2,64 83,06 ± 1,27 81,27 ±2,59 77,70 ±3,31 91,22 ±2,55 87,22 ± 2,04 90,51 ±2,93 86,04 ± 0,74 F1 5,78 5,77 5,30 F2 72,96 72,68 75,21 (giờ) Phụ lục 13: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M6, M7, M8 Thịi gian (gift) M9(%) M10(%) Mll(%) M12(%) Xigduo(%) 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 34,44 ± 4,25 30,03 ± 2,98 32,46 ± 3,89 31,69 ±3,66 26,94 ± 0,78 44,66 ± 2,20 44,97 ± 3,49 44,21 ± 1,35 42,40 ± 2,95 42,20 ± 1,23 64,88 ± 3,28 62,86 ± 3,23 64,97 ± 0,87 62,94 ± 1,06 61,17 ±2,57 83,21 ± 3,59 81,27 ± 1,43 88,58 ± 3,66 84,14 ±4,14 77,70 ±3,31 93,98 ± 2,76 90,51 ±3,65 97,26 ± 1,93 93,07 ± 1,23 86,04 ± 0,74 Fl 9,22 5,30 11,37 6,87 F2 63,35 75,22 57,55 67,24 Phụ lục 14: Phần trăm MET giải phóng cơng thức M9, MIO, Mil, M12 Thòi gian (giờ) Ll(%) L2(%) L3(%) Xigduo(%) 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 0,25 86,94 ± 3,98 91,58 ±3,89 96,94 ± 2,66 87,41 ±4,15 0,5 91,68 ±3,49 94,33 ± 3,35 100,55 ± 2,95 94,05 ±2,10 0,75 90,95 ± 3,23 94,16 ±2,87 101,15 ±3,06 96,16 ± 1,77 91,55 ± 1,43 94,15 ±3,66 101,16 ±4,14 96,64 ± 1,34 95,04 ± 3,65 96,07 ± 1,93 102,23 ± 1,23 96,48 ± 2,26 Phụ lục 15: Phần trăm DAP giải phóng ỏ’ cơng thức Ll, L2, L3 Thịi gian (gift) Ll(%) L2(%) L3(%) Xigduo( %) 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 00,00 ± 0,00 26,06 ± 2,98 35,50 ±3,69 40,00 ± 3,65 28,02 ± 3,78 44,29 ± 3,49 50,40 ± 2,35 56,93 ± 2,95 45,21 ± 1,23 58,68 ± 3,23 67,30 ± 1,87 75,80 ± 1,19 61,71 ±2,57 79,09 ± 1,43 83,93 ± 3,06 87,22 ± 1,10 77,70 ± 3,21 93,12 ± 1,93 92,07 ± 1,23 86,04 ± 2,74 Fl 90,67 ± 3,65 4,00 F2 78,56 10,57 61,45 18,16 49,57 Phụ lục 16: Phần trăm MET giải phóng ỏ’ cơng thức Ll, L2, L3 Phụ lục 17: Hình ảnh viên đơi chiêu xigduo viên bào chê