Untitled 63 Soá 6 naêm 2018 Thao tác tế bào để diệt ung thư là chưa đủ Các HCC có sự khác biệt về mặt sinh học với các tế bào gan bình thường và biểu hiện các enzyme chuyển hóa khác nhau Do đó, hướng[.]
KH&CN nước pHương pHáp ngăn ngừa tế bào ung tHư gan Mới đây, nhà khoa học thuộc Đại học Delaware Illinois (Hoa Kỳ) tìm phương pháp để tiêu diệt tế bào ung thư gan (HCC) ức chế phát triển khối u Đầu tiên, họ bất hoạt loại enzyme chủ chốt tế bào HK2 Sau đó, loại thuốc mạnh metformin bổ sung vào Sự kết hợp làm tăng trình gây chết tế bào HCC ngăn cản phát triển khối u Kết nghiên cứu góp phần mở hướng điều trị bệnh ung thư gan - loại ung thư nguy hiểm đứng thứ ba với 600 nghìn ca tử vong năm tồn giới khó chữa trị Thao tác tế bào để diệt ung thư chưa đủ Các HCC có khác biệt mặt sinh học với tế bào gan bình thường biểu enzyme chuyển hóa khác Do đó, hướng nghiên cứu quan tâm tìm kiếm enzyme có mặt HCC khơng nằm mơ gan bình thường, đồng thời sử dụng chúng để chọn lọc tế bào HCC Hexokinase (HK2) ứng cử viên cho phương pháp Hexokinase nhóm enzyme xúc tác phản ứng q trình chuyển hóa glucose cách phosphoryl hóa glucose Có loại hexokinase mã hố gen riêng biệt tế bào động vật có vú bao gồm: HK1 thể phổ biến mô người trưởng thành xem loại gen “quản gia”; HK2 dạng biến đổi biểu số mô người trưởng thành (cơ xương, tim, mô mỡ), mô thai nhi tế bào ung thư; HK3 đặc trưng biểu mức thấp bị ức chế nồng độ sinh lý glucose; HK4 (hoặc glucokinase - GCK) biểu chủ yếu gan tuyến tụy HK1, HK2 HK3 hexokinase lực cao, GCK hexokinase lực thấp Cả HK1 HK2 liên kết với màng ty thể với kênh vận chuyển anion phụ thuộc vào điện áp (VDAC), chúng bị ức chế toàn giải phóng từ ty thể chất xúc tác glucose-6-phosphate (G6P) Do đó, G6P sử dụng làm chất ức chế nghiên cứu nhà khoa học đến từ Đại học Delaware Illinois Mặc dù hầu hết tế bào ung thư có q trình tái lập trình chế chuyển hóa glucose tế bào để đáp ứng nhu cầu đồng hóa chúng, HCC có biểu q trình tái lập trình tồn diện Điều thể thơng qua q trình tắt biểu enzyme chức tế bào gan trưởng thành không cần thiết cho HCC bật enzyme cần thiết cho chuyển hóa glucose nhanh tế bào khối u Sự khác biệt lớn HCC tế bào gan bình thường nằm enzyme xúc tác khởi đầu q trình chuyển hóa glucose Bước xúc tác GCK tế bào gan bình thường enzyme bị ức chế HCC thay HK2 Do loại thuốc có xu hướng tích tụ gan, liều lượng tương đối thấp chất ức chế HK2 (G6P) chọn lọc HCC tế bào gan bình thường Số năm 2018 63 KH&CN nước ngồi Trong nghiên cứu mình, Dannielle DeWaal cộng sử dụng phương pháp quang phổ khối để phân tích tế bào ung thư xác định dòng trao đổi chất nội bào có khơng có HK2 Kết nghiên cứu cho thấy, tế bào HCC biểu GCK bị loại bỏ HK2, tỷ lệ axit ngoại bào không phục hồi, đồng thời trình hình thành khối u khơng diễn ra, điều lý giải tế bào HCC cần biểu HK2 Tuy nhiên, thử nghiệm gây đột biến protein HK2 khiến chúng gắn lên màng ty thể cho kết tương tự Có thể thấy liên kết với ty thể hexokinase nằm gần kênh VDAC cần thiết cho trình sử dụng ATP từ phản ứng phosphoryl oxy hóa (OXPHO) để phosphoryl hóa glucose Tại tế bào thiếu hụt HK2, dòng vận chuyển glycolytic giảm mạnh, dòng glutamine lại thay đổi không đáng kể Đáng ý dịng vận chuyển nhóm triphosphate oxy hóa chưa oxy hóa khơng thay đổi Bên cạnh đó, kết nghiên cứu khơng phát thấy thay đổi đáng kể dòng glucose đường sinh tổng hợp serine HCC loại bỏ gen HK2 (HK2 KD), tế bào tăng cường trao đổi serine/glycine ngoại bào lên gấp đôi Kết cho thấy cần thiết carbon đơn phân tử tạo trình chuyển đổi từ serine thành glycine Sự thiếu hụt serine làm 64 giảm đáng kể tăng sinh tế bào HK2 KD Với kết nêu trên, nhóm tác giả cho việc bất hoạt hướng đích HK2 có tác động ngăn cản phát triển tế bào ung thư Để tiêu diệt HCC cần thêm công cụ khác hỗ trợ Cần kết hợp với metformin Mặc dù khơng có thay đổi tần số chu trình Krebs, tế bào HK2 KD có gia tăng OXPHO khơng phụ thuộc vào chu kỳ chu trình Krebs Sự gia tăng OXPHO giảm tế bào phơi nhiễm với metformin - loại phức hợp ức chế ty thể nhóm I chấp nhận điều trị tiểu đường Metformin chủ yếu nhắm vào gan, tế bào gan có biểu kênh vận chuyển cation hữu OCT1, kênh vận chuyển metformin tương đối cao Do đó, điều trị kết hợp HK2 KD metformin hướng đích chọn lọc tới tế bào HCC đặc biệt có khuynh hướng tích tụ vào gan trước tiên Sự kết hợp HK2 KD metformin ức chế hoạt động đường tín hiệu mTORC1 đồng thời làm tăng đáng kể biểu gen REDD1, đường ức chế mTORC1 thơng qua kích hoạt gen TSC2 Thêm vào đó, thử nghiệm ức chế biểu REDD1 nghiên cứu Dannielle DeWaal cộng cho thấy suy giảm ức chế mTORC1 tế bào HK2 KD phơi nhiễm metformin Do đó, có chế khác để HK2 KD metformin ức chế Số năm 2018 mTORC1, đường ức chế thơng qua kích thích biểu REDD1 chế Đáng ý, nghiên cứu trước cho thấy, trình kích thích biểu REDD1 gây metformin theo cách độc lập AMPK phụ thuộc p53 Tuy nhiên, kết nghiên cứu lại kích thích REDD1 tế bào mang đột biến gen p53 Tóm lại, ức chế biểu HK2 tế bào HCC gây ức chế hình thành khối u Khi ức chế HK2, dòng vận chuyển glucose tới pyruvate lactate bị ức chế, nhiên chu trình Krebs hoạt động Sự hấp thụ serine tiết glycine tăng lên cho thấy nhu cầu carbon đơn tăng lên, điều khiến tế bào HCC dễ bị tổn thương serine bị thiếu hụt Sự suy giảm trình glycolysis metformin kết hợp với phosphoryl oxy hóa mạnh làm tăng trình gây chết tế bào ngăn cản phát triển khối u Nghiên cứu cho thấy HK2 đích tác động lý tưởng HCC, đặc biệt kết hợp với metformin Tuy nhiên, chất ức chế phân tử đặc hiệu HK2 cần nghiên cứu thêm ? Đức Hiếu (lược dịch theo Nature Communications) ... dụng phương pháp quang phổ khối để phân tích tế bào ung thư xác định dịng trao đổi chất nội bào có khơng có HK2 Kết nghiên cứu cho thấy, tế bào HCC biểu GCK bị loại bỏ HK2, tỷ lệ axit ngoại bào. .. serine làm 64 giảm đáng kể tăng sinh tế bào HK2 KD Với kết nêu trên, nhóm tác giả cho việc bất hoạt hướng đích HK2 có tác động ngăn cản phát triển tế bào ung thư Để tiêu diệt HCC cần thêm công... yếu nhắm vào gan, tế bào gan có biểu kênh vận chuyển cation hữu OCT1, kênh vận chuyển metformin tương đối cao Do đó, điều trị kết hợp HK2 KD metformin hướng đích chọn lọc tới tế bào HCC đặc biệt