Luận án nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại việt nam

ĐẶT VẤN ĐỀ Trước thực tế Việt Nam ngày tham gia nhiều vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS) thuốc, việc tuân thủ nguyên tắc đạo đức nghiên cứu thực hành tốt thử thuốc lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) cần phải đặc biệt trọng [49], [89], [99] Nguyên tắc hàng đầu GCP phải bảo đảm quyền lợi, an toàn sức khỏe đối tượng nghiên cứu, điều quan trọng đặt mối quan tâm khoa học xã hội [1], [3], [29], [99] Để đánh giá tính an tồn sản phẩm thuốc, người ta tần suất xảy mức độ nghiêm trọng biến cố bất lợi (AE) biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) diễn q trình TNLS thuốc Cùng với số liệu phản ứng có hại thuốc sau lưu hành (ADR), thông tin tạo thành hồ sơ tính an tồn thuốc [2], [3], [5], [12], [13], [23-25] Về mặt đạo đức, việc báo cáo biến cố bất lợi qui định giúp ích cho việc bảo vệ an toàn cho đối tượng nghiên cứu tính tồn vẹn liệu nghiên cứu [31], [52], [58] Do vậy, việc ghi nhận, đánh giá, theo dõi, xử lý, báo cáo biến cố bất lợi TNLS yêu cầu bắt buộc đề cương nghiên cứu TNLS nào, nhằm bảo đảm an tồn, sức khỏe, tính mạng người tham gia nghiên cứu Trên thực tế, hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng Thế giới nhiều hạn chế nguyên nhân chủ quan khách quan, đáng ý vấn đề số lượng, chất lượng việc tuân thủ thời hạn báo cáo Các nghiên cứu tổng quan Thế giới cho thấy gần 20% báo cơng bố khơng có thơng tin SAE, đồng nghĩa với việc thông tin SAE chưa quan tâm mức Trong số TNLS có báo cáo SAE có tới 30% thử nghiệm có vấn đề chất lượng báo cáo (thiếu thông tin, thiếu nhận định mối liên quan đến thuốc nghiên cứu…), gần 20% báo cáo không đạt mặt thời gian, đặc biệt có tượng báo cáo thiếu, chí che giấu thơng tin [31], [52], [53], [64], [74], [80] Một nghiên cứu thực Việt Nam gần cho thấy có tới 83% TNLS khơng có báo cáo SAE nào, số ỏi TNLS gửi báo cáo SAE có 16,7% báo cáo chất lượng chưa tốt 50,6% số báo cáo nộp muộn so với quy định [10] Một số nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến việc báo cáo biến cố bất lợi TNLS, yếu tố khác tùy thuộc vào bối cảnh pháp luật, văn hóa - xã hội, trình độ nghiên cứu khoa học… nước [21], [22], [29], [58], [61], [65], [81] Tuy vậy, phần lớn nghiên cứu thực Thế giới chưa tiếp cận liệu nguồn báo cáo SAE từ bệnh viện triển khai TNLS, mà chủ yếu dựa vào tổng quan từ cơng trình cơng bố, thực trạng số lượng, chất lượng, vấn đề tuân thủ thời gian báo cáo, đặc biệt vấn đề báo cáo thiếu cịn chưa đánh giá cách khách quan, xác [35], [37], [52], [53], [55], [63], [77], [79] Thêm vào đó, nghiên cứu cịn rời rạc, chưa thực trạng để phân tích yếu tố ảnh hưởng từ đưa giải pháp tương ứng để giải tồn [20], [58], [61] Tại Việt Nam, tính đến thời điểm tại, chưa có nghiên cứu đánh giá tổng thể thực trạng báo cáo SAE nước để xem xét chất lượng báo cáo bảo đảm phát vấn đề liên quan đến an toàn thuốc thử nghiệm hay chưa, có báo cáo thiếu hay khơng có, thực trạng báo cáo thiếu mức độ Việc báo cáo tuân thủ quy định quan quản lý chưa, thực hành báo cáo SAE nghiên cứu viên mức độ nào, hệ thống báo cáo SAE bệnh viện thử nghiệm có hay khơng có vận hành hiệu chưa Có yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng cần phải làm để cải thiện hoạt động này… Những vấn đề liên quan trực tiếp đến sức khỏe an toàn người tham gia nghiên cứu cộng đồng sau thuốc đưa sử dụng rộng rãi, cần phải nghiên cứu kỹ giải đáp dựa chứng khoa học để định hướng cho can thiệp quản lý Để trả lời câu hỏi nghiên cứu làm để cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng TNLS thuốc hóa dược Việt Nam, cần có tranh tổng thể xác thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng, tìm hiểu yếu tố ảnh hưởng có, sở đề xuất triển khai can thiệp phù hợp để cải thiện chất lượng hoạt động báo cáo Do vậy, thực nghiên cứu “Nghiên cứu thực trạng giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc Việt Nam” với mục tiêu sau: Mô tả thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược Bước đầu đánh giá hiệu số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược giai đoạn năm 2015 - 2017 Chương TỔNG QUAN 1.1 Thử nghiệm lâm sàng thuốc thực trạng triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc Việt Nam 1.1.1 Khái niệm thử nghiệm lâm sàng thử nghiệm lâm sàng thuốc Mặc dù định nghĩa diễn giải theo nhiều cách khác nhau, bản, thử nghiệm lâm sàng (TNLS) nghiên cứu can thiệp y khoa đối tượng người nhằm mục đích xác định hiệu quả, hiệu lực độ an toàn can thiệp Các can thiệp khơng giới hạn thuốc mà cịn chế phẩm tế bào, sinh học, quy trình phẫu thuật, xạ trị, trang thiết bị y tế, điều trị hành vi, chăm sóc dự phịng giảm nhẹ v.v [2], [3], [12], [13], [38], [76] Như vậy, TNLS thuốc hiểu nghiên cứu hiệu lực, hiệu an toàn thuốc đối tượng nghiên cứu người Nội dung nghiên cứu TNLS thuốc bao gồm dược lý, dược lực học, xác định liều lượng, tác dụng không mong muốn; nghiên cứu hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ thuốc [38], [76], [99] 1.1.2 Tình hình triển khai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc Thế giới Trong bối cảnh mơ hình bệnh tật Thế giới có chuyển dịch, đời thuốc với yêu cầu kỹ thuật để bảo đảm an toàn hiệu sử dụng thuốc người ngày phổ biến quan tâm Trước tình hình trên, triển khai TNLS thuốc Thế giới có gia tăng nhanh số lượng mở rộng quy mô Số lượng TNLS Số lượng TNLS công bố kết 234728 243758 207266 Số lượng 183058 159555 101138 83395 1859 2009 361 2010 11938 16941 13904 6095 2011 25273 21266 26007 1291 913 2012 2013 2014 2015 2016 4/2017 Năm Hình 1.1 Số lượng thử nghiệm lâm sàng đăng ký số lượng thử nghiệm lâm sàng công bố kết từ năm 2009 đến năm 2017 Về số lượng, theo thống kê Trung tâm TNLS thuộc quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (the U.S National Institutes of Health), số lượng TNLS đăng ký số lượng TNLS công bố kết trang sở liệu TNLS trực tuyến (ClinicalTrials.gov) gia tăng đáng kể năm gần Năm 2009, số TNLS đăng ký 83,395; đến tháng năm 2017, số lên tới 241,722 TNLS (tăng gần gấp lần) Cùng với đó, số lượng TNLS công bố kết tăng từ 1,859 vào năm 2009 lên gần 14 lần, tới 26,007 thử nghiệm tính tới tháng năm 2017 (hình 1.1) [92] Về quy mô thử nghiệm, TNLS thuốc có xu hướng tồn cầu hóa thường tiến hành nhiều quốc gia Thế giới nhằm bảo đảm tính phổ quát số lượng người tham gia, đa dạng hóa yếu tố chủng tộc, dịch tễ học, điều kiện chăm sóc y tế điều kiện sống v.v Năm 2011, George cộng tiến hành khảo sát tình hình triển khai nghiên cứu TNLS 25 quốc gia từ 1/2007 đến 12/2011 [40] Kết nghiên cứu cho thấy, quốc gia phát triển y tế Hoa Kỳ, Nhật Bản, Đức Anh đứng đầu việc triển khai TNLS, quốc gia khác Trung Quốc, Ấn Độ Hàn Quốc lại ghi nhận khu vực động ngày tích cực tham gia vào TNLS Việc mở rộng TNLS tới quốc gia có kinh tế phát triển, có mơ hình bệnh tật đa dạng hệ thống y tế đủ điều kiện, coi xu tất yếu 1.1.3 Thực trạng triển khai quản lý thử nghiệm lâm sàng thuốc Việt Nam Tương tự với xu hướng Thế giới, số lượng TNLS triển khai Việt Nam tăng lên nhanh chóng năm gần Theo báo cáo tổng kết Cục Khoa học công nghệ Đào tạo - Bộ Y tế, năm 2007 có 10 TNLS phê duyệt triển khai đến năm 2013, số tăng lên 50 TNLS Trong số sản phẩm thử nghiệm bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, vắc xin, phương pháp – kỹ thuật thiết bị y tế, số lượng TNLS thuốc hóa dược chiếm tỷ lệ vượt trội, đặc biệt kể từ năm 2011 Các TNLS vắc xin, chiếm tỷ lệ cao giai đoạn 2007-2010, có xu hướng ngày giảm Các nhóm sản phẩm cịn lại có số lượng TNLS khơng đáng kể khơng có gia tăng năm gần (Hình 1.2) 45 41 Hóa Dược Thuốc Dược liệu Văc xin PP KT Thiết bị y tế 40 35 30 38 30 25 21 20 16 18 16 14 15 10 40 12 00 776 00 00 00 00 00 0 01 21 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Hình 1.2 Số lượng thử nghiệm lâm sàng phê duyệt Việt Nam giai đoạn 2007-2016 Về sở pháp lý, Việt Nam, Bộ Y tế ban hành Hướng dẫn Quốc gia đạo đức nghiên cứu y sinh học vào năm 2014 [9] Hướng dẫn tuân thủ hài hòa với hướng dẫn đạo đức nghiên cứu quốc tế, phù hợp với văn hóa, phong tục tập quán, nguyên lý đạo đức trình độ nghiên cứu khoa học Việt Nam Nội dung hướng dẫn bao gồm chuẩn mực mặt đạo đức nghiên cứu y sinh học, để bảo đảm tính hướng thiện cơng vấn đề cân nhắc lợi ích – nguy cho đối tượng nghiên cứu cần xem xét kỹ lưỡng nghiên cứu Để giảm thiểu tối đa nguy có cho đối tượng ngun tắc hàng đầu phải bảo đảm an toàn tối đa cho người tham gia nghiên cứu Để thực nguyên tắc này, việc theo dõi, phát hiện, xử trí, báo cáo AE nghiên cứu TNLS hướng dẫn chi tiết pháp chế hóa văn bản, hướng dẫn khác Bộ Y tế [2-5], [9], [12], [13] 1.2 Hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc Trong trình triển khai TNLS thuốc, việc ghi nhận, xử trí báo cáo biến cố bất lợi (AE), đặc biệt biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xảy nghiên cứu đóng vai trị quan trọng Thứ nhất, ghi nhận, xử trí báo cáo SAE công nhận hoạt động quan trọng để bảo đảm an toàn trực tiếp cho đối tượng thử nghiệm Trong nhiều trường hợp, liệu an toàn từ báo cáo SAE sở để tạm ngừng ngừng vĩnh viễn việc triển khai nghiên cứu Điều xuất phát từ việc người tham gia thử nghiệm, bệnh viện nhà tài trợ tự nguyện ngừng lý an toàn yêu cầu bắt buộc quan quản lý Thứ hai, báo cáo thống kê liệu SAE góp phần quan trọng xác định tính an tồn thuốc nghiên cứu, tạo điều kiện để nhà sản xuất xin cấp phép lưu hành thuốc tạo sở để quan quản lý tiến hành duyệt hồ sơ đăng ký thuốc Dựa liệu an toàn từ báo cáo SAE, nhà sản xuất chí cân nhắc việc không tiếp tục xin phép lưu hành thuốc nhận thấy vấn đề an toàn nghiêm trọng cân lợi ích – nguy khơng thuận lợi từ thuốc thử nghiệm Trên sở đó, khẳng định rằng, ghi nhận báo cáo SAE TNLS hoạt động trọng tâm, có giá trị kể mặt đạo đức, khoa học, pháp lý thực tiễn [5], [39], [89], [99] 1.2.1 Một số khái niệm liên quan đến báo cáo biến cố bất lợi thử nghiệm lâm sàng thuốc [5], [23-25], [49], [50], [90], [95], [99]  Biến cố bất lợi (adverse event - AE): Là việc tình trạng y khoa bao gồm dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật kết xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy trình, thời gian thử thuốc lâm sàng ảnh hưởng đến đối tượng tham gia nghiên cứu, có khơng có liên quan đến thuốc thử lâm sàng  Biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse event - SAE): Là AE dẫn tới tình sau đối tượng tham gia nghiên cứu thử thuốc lâm sàng: a) Tử vong; b) Đe dọa tính mạng; c) Phải nhập viện kéo dài thời gian nằm viện; d) Tàn tật, thương tật vĩnh viễn nghiêm trọng; đ) Dị tật bẩm sinh dị dạng cho thai nhi đối tượng nghiên cứu; e) Tình mà phải có can thiệp y khoa phù hợp để ngăn chặn phịng tránh tình a, b, c, d, đ tình khác có ý nghĩa mặt y khoa theo nhận định NCV điểm nghiên cứu  AE dự kiến nghiên cứu TNLS (unexpected AE) Là AE xảy nghiên cứu TNLS thuốc mà chất mức độ nặng mức độ đặc hiệu hậu người bệnh biến cố không giống với mô tả chưa dự liệu chi tiết từ trước đề cương tài liệu nghiên cứu có liên quan  Phản ứng bất lợi thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR) Là đáp ứng gây hại ý muốn theo chiều hướng xấu xảy đối tượng tham gia TNLS đánh giá có liên quan nhân với sản phẩm thử nghiệm, liều Đối với sản phẩm lưu hành thị trường phản ứng bất lợi thuốc đáp ứng gây hại ngồi dự kiến, xảy liều thơng thường sử dụng cho người với mục đích phịng bệnh, chẩn đoán điều trị bệnh  Phản ứng bất lợi nghiêm trọng dự kiến nghi thuốc nghiên cứu (Serious and Unexpected Suspected Adverse Reaction - SUSAR) Là phản ứng bất lợi nghi ngờ liên quan đến thuốc nghiên cứu, diễn suốt nghiên cứu, vừa dự kiến (tức trước y văn, Hồ sơ sản phẩm dành cho NCV Bản tóm tắt đặc tính sản phẩm khơng có thơng tin chất, mức độ nặng, mức độ đặc hiệu hậu cho người bệnh, tần suất biến cố) lại vừa nghiêm trọng 1.2.2 Qui định báo cáo bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng Hiện nay, quy định báo cáo SAE TNLS quan quản lý y tế nước chủ yếu tham chiếu dựa Hướng dẫn tổ chức sau:  Hội đồng Quốc tế Hài hòa Yêu cầu Kỹ thuật Dược phẩm cho người sử dụng (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use – ICH) [23], [24]  Cơ quan quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration – US–FDA) [39], [95]  Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency – EMA) [38] Tại Việt Nam, trước đề tài triển khai, việc báo cáo SAE TNLS thực theo công văn số 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 Cục Khoa học công nghệ Đào tạo – Bộ Y tế [4] Trong khuôn khổ đề tài, xin trình bày quy định báo cáo US-FDA, EMA Việt Nam tài liệu ICH chủ yếu mang tính khuyến cáo, khơng ràng buộc mặt pháp lý 1.2.2.1 Qui định báo cáo an toàn giai đoạn trước lưu hành sản phẩm Cơ quan quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa Kỳ [39], [92], [95], [96] US - FDA quan cấp phép có kinh nghiệm mức độ chuẩn mực hàng đầu Thế giới Cơ quan quản lý thuốc nước thường tham khảo định US - FDA để xem xét, cấp phép lưu hành thuốc Do vậy, quy định US-FDA triển khai nghiên cứu phát triển thuốc (IND) cụ thể chi tiết, nhấn mạnh trách nhiệm báo cáo SAE TNLS nhà tài trợ NCV Theo quy định US-FDA, ba nhóm biến cố buộc phải báo cáo TNLS gồm có: - Các SUSAR; - Các phát từ nghiên cứu TNLS, nghiên cứu dịch tễ học, nghiên cứu động vật, nghiên cứu in vitro, thông tin y văn từ nguồn thơng tin khác dẫn đến nguy quan trọng liên quan đến thuốc nghiên cứu; - Tần suất gia tăng ADR nghiêm trọng nghi liên quan đến thuốc nghiên cứu Thời gian báo cáo: Không 15 ngày làm việc sau nhà tài trợ xác định biến cố nghi ngờ liên quan đến thuốc nghiên cứu xác định thông tin cho thấy biến cố thuộc nhóm cần báo cáo Đối với SUSAR gây tử vong đe dọa tính mạng thời gian báo cáo cần khẩn cấp hơn, không ngày làm việc Trong trường hợp FDA yêu cầu cung cấp thêm thông tin, nhà tài trợ cần báo cáo nhanh khơng q 15 ngày làm việc kể từ nhận yêu cầu Cách thức báo cáo cần theo mẫu quy định gửi theo hình thức trực tuyến (báo cáo điện tử) qua điện thoại, fax, email Về bản, quy định US-FDA trọng SUSAR nghiên cứu thuốc Các quy định cụ thể, chi tiết phân cấp rõ ràng để giảm tải cho quan Quy định phù hợp với nước phát triển, mang tính cụ thể, chi tiết chuẩn mực 1.2.2.2 Quy định báo cáo an toàn giai đoạn trước lưu hành sản phẩm Châu Âu [38] 10 - Hiện nay, nội dung Quyết định số 62/QĐ-K2ĐT ngày 2/6/2017 đưa vào Thông tư số 29/TT-BYT quy định thử thuốc lâm sàng Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành vào ngày 29/10/2018 - Giải pháp triển khai góp phần tăng số lượng báo cáo SAE, tăng loại báo cáo SAE có ý nghĩa y khoa cấu báo cáo, tăng số báo cáo tuân thủ thời hạn 2.1.2 Sửa đổi, bổ sung biểu mẫu báo cáo SAE TNLS thuốc Kết nghiên cứu cho thấy biểu mẫu báo cáo yếu tố ảnh hưởng thứ đến hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc hóa dược Do vậy, nghiên cứu đề xuất, tư vấn để Cục KHCN&ĐT ban hành biểu mẫu báo cáo Quyết định số 62/QĐ-K2ĐT ngày 2/6/2017 (hiện đưa vào Thông tư số 29/TT-BYT ngày 29/10/2018 Bộ Y tế) Biểu mẫu xây dựng sở tham khảo hướng dẫn quốc tế, nghiên cứu điều chỉnh phù hợp thực tiễn Việt Nam khắc phục số tồn biểu mẫu cũ sau: - Giảm tối đa yêu cầu mang tính hành chính, tập trung vào nội dung/thơng tin chun mơn, ví dụ: + Tập trung vào thông tin cần thiết liên quan đến SAE lược bỏ u cầu có ý nghĩa như: Đã dùng liều thứ (đối với vắc xin); Số lơ sản phẩm thử nghiệm; Có SAE tương tự xảy điểm nghiên cứu + Bảng biểu hóa: xếp lại nhiều thơng tin vào bảng với đề mục rõ ràng, giúp nghiên cứu viên dễ dàng hoàn thiện báo cáo Nhiều mục cần đánh dấu vào thông tin phù hợp - Đơn giản hóa quy trình: khơng u cầu bắt buộc có ý kiến Hội đồng đạo đức - Từ giảm thiểu thời gian hồn thành báo cáo cho nghiên cứu viên song bảo đảm cung cấp đủ thông tin cho quan quản lý chuyên gia thẩm định - Điểm khác biểu mẫu cũ (công văn 6586/K2ĐT năm 2012) biểu mẫu (Quyết định số 62/QĐ-K2ĐT ngày 2/6/2017 Thông tư 29/TTBYT): Một số thay đổi cụ thể: Nội dung Loại báo cáo Mẫu báo cáo cũ - Báo cáo ban đầu Mẫu báo cáo Loại bỏ Báo cáo cuối cùng, còn: - Báo cáo theo dõi cập - Báo cáo ban đầu nhật - Báo cáo bổ sung - Báo cáo cuối Thông tin nghiên cứu Bổ sung lựa chọn: - Thiết kế nghiên cứu (nhãn mở/mù đơn/mù đôi); - Nếu nghiên cứu mù, SAE có dẫn đến mở mù khơng? (Có/Khơng/Khơng có thơng tin) Thông tin sản phẩm nghiên cứu (Thuốc nghiên cứu/phác đồ nghiên cứu) Yêu cầu thông tin: Bảng biểu hóa yêu cầu Tên sản phẩm nghiên thông tin: cứu (tên gốc, tên thương - Tên thuốc nghiên cứu/hoặc phác đồ mại, nhà sản xuất) nghiên cứu Số lô sản phẩm thử - Dạng bào chế, hàm lượng nghiệm: Ngày sản xuất: - Đường dùng Hạn sử dụng: - Liều dùng Chỉ định: - Ngày sử dụng (bắt đầu, kết thúc) Liều dùng: dùng, đường Loại bỏ yêu cầu sau (để tránh mở mù không cần thiết làm phá vỡ Ngày bắt đầu sử thiết kế nghiên cứu tốn thời dụng: gian cho thông tin không sử Ngày kết thúc sử dụng để thẩm định báo cáo): dụng (hoặc khoảng thời - Số lô sản phẩm thử nghiệm, ngày gian dùng sản phẩm sản xuất, hạn sử dụng nghiên cứu): - Đã dùng liều thứ (đối với Đã dùng liều thứ bao vắc xin) nhiêu (đối với vắc xin): Nội dung Thuốc dụng Mẫu báo cáo cũ Mẫu báo cáo sử Chưa ghi rõ thông tin Ghi rõ thông tin cần báo cáo: đồng cần báo cáo - Thuốc sử dụng đồng thời (tên gốc, thời trước tên thương mại) xuất - Dạng bào chế, hàm lượng - Đường dùng SAE - Liều dùng - Ngày sử dụng (bắt đầu, kết thúc) Thông tin Loại bỏ: Có SAE tương tự SAE xảy điểm nghiên cứu (trong nghiên cứu tính đến thời điểm báo cáo) Bổ sung: Thời điểm kết thúc SAE (hoặc đánh dấu vào ô “Đang tiếp diễn” SAE tiếp diễn) Can thiệp đối Khơng có - Có ngừng/giảm liều thuốc NC? với - Nếu ngừng/giảm liều, độ SP nghiên cứu SAE có cải thiện? - Tái sử dụng, SAE có xuất lại? Mức độ liên mức độ: lựa chọn: quan - Có thể liên quan - Chắc chắn liên quan SAE đến sản - Nhiều khả có liên - Khơng liên quan phẩm nghiên quan cứu (theo - Có thể liên quan nhận định - Ít có khả liên quan nghiên - Không liên quan cứu viên) - Chưa kết luận Nội dung Đánh giá tính biết/dự kiến SAE Mẫu báo cáo cũ lựa chọn: Mẫu báo cáo Vẫn có lựa chọn: - Đã biết/dự kiến với sản - Đã biết/được dự kiến phẩm nghiên cứu - Ngoài dự kiến (Expected) Nhưng giải thích rõ ràng hơn: Ngồi dự kiến SAE “đã dự kiến” hay “ngoài (Unexpected) dự kiến” nên đánh giá dựa tài liệu liên quan đến thuốc nghiên cứu/phác đồ nghiên cứu đề cương cập nhật nghiên cứu thuốc nghiên cứu chưa cấp đăng ký lưu hành, phiên Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc nghiên cứu cấp đăng ký lưu hành Người cáo báo Chỉ yêu cầu thông tin: Yêu cầu thông tin liên lạc để dễ dàng liên hệ cần: - Ký - Họ tên - Chữ ký - Trình độ chun mơn - Ngày ký (ngày/tháng/năm) - Họ tên đầy đủ - Chức vụ, khoa/phòng - Số điện thoại - Địa email Ý kiến chữ ký nhận đồng đạo sở Bắt buộc xác Hội đức - Ý kiến: có - Ký xác nhận: có ý kiến - Đề xuất với đối tượng: tiếp tục tham gia/tạm ngừng/rút khỏi NC (nêu rõ không áp dụng với SAE tử vong - Giải pháp triển khai góp phần tăng số lượng báo cáo SAE, đặc biệt tăng chất lượng báo cáo tăng số báo cáo tuân thủ thời hạn 2.1.3 Tăng cường thực giám sát hỗ trợ kỹ thuật chuyên đề báo cáo an toàn TNLS thuốc Đây giải pháp quan trọng Cục KHCN&ĐT bắt đầu tiến hành từ tháng 6/2015, góp phần làm tăng rõ rệt số lượng báo cáo, tăng số báo cáo SAE từ TNLS tài trợ công ty dược bệnh viện chưa thành lập CRU, TNLS thuốc điều trị ung thư v.v TNLS ưu tiên giám sát thường xun có số báo cáo thấp năm 2014 2.2 Nhóm giải pháp nguồn lực 2.2.1 Đào tạo, tập huấn báo cáo an toàn TNLS thuốc Kết nghiên cứu cho thấy kiến thức, thái độ NCV yếu tố ảnh hưởng thứ đến hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc hóa dược Cục KHCN&ĐT phối hợp chuyên gia để xây dựng chương trình đào tạo chuyên đề báo cáo an toàn TNLS, thời lượng 0,5 ngày Theo đề xuất NCV phần vấn định tính, chương trình lồng ghép lý thuyết thực hành với tình cụ thể, hướng dẫn cách làm báo cáo SAE Trong khuôn khổ nghiên cứu, Cục KHCN&ĐT phối hợp với chuyên gia tiến hành 04 khóa đào tạo cho NCV tham gia TNLS thuốc Việt Nam: 02 khóa HN 02 khóa Tp.HCM Thời gian: 7/2017 Tổng cộng: có 180 NCV tập huấn chủ đề Hiện nay, Cục KHCN&ĐT sử dụng chương trình để tiếp tục mở rộng đào tạo liên tục cho NCV tham gia TNLS Việt Nam - Giải pháp triển khai góp phần tăng số lượng báo cáo SAE, tăng số báo cáo SAE từ TNLS thuốc điều trị ung thư, số báo cáo SAE thuộc loại có ý nghĩa y khoa, tăng chất lượng báo cáo 2.2.2 Giải pháp khác - Quá tải chuyên môn: Thông tư 29/TT-BYT quy định 01 NCV khơng làm NCV 03 TNLS thời điểm Tuy nhiên, giải pháp thực muộn so với kế hoạch (tháng 10/2018), thời điểm ban hành Thông tư chậm dự kiến Do vậy, tác động giải pháp không nghiên cứu phạm vi luận án PHỤ LỤC Kết giải thích phương sai nhân tố Hệ số Eigenvalues Tổng phương sai Tổng phương sai trích quay nhân tố Nhân % PS tố Tổng % PS cộng % PS Tổng % PS dồn cộng % PS Tổng % PS dồn cộng dồn 4.439 17.755 17.755 4.439 17.755 17.755 3.191 12.763 12.763 2.942 11.769 29.524 2.942 11.769 29.524 3.166 12.666 25.428 2.432 9.727 39.252 2.432 9.727 39.252 2.610 10.439 35.867 1.958 7.831 47.083 1.958 7.831 47.083 2.595 10.379 46.246 1.425 5.701 52.783 1.425 5.701 52.783 1.634 6.537 52.783 PHỤ LỤC Kết phân tích liệu vấn định tính PHỤ LỤC 10 Kết nghiên cứu định lượng xác định yếu tố ảnh hưởng Kiểm định thang đo Reliability Statistics Cronbach's N of Items Alpha 769 Item-Total Statistics Scale Mean if Scale Variance Corrected Item- Cronbach's Item Deleted if Item Deleted Total Alpha if Item Correlation Deleted QĐ1 28.27 18.627 526 734 QĐ2 28.34 19.568 423 753 QĐ3 28.25 19.580 520 737 QĐ4 28.31 18.743 521 735 QĐ5 28.29 19.539 465 745 QĐ6 28.26 20.023 413 754 QĐ7 28.28 20.022 447 748 QĐ8 28.26 19.647 441 750 Reliability Statistics Cronbach's N of Items Alpha 804 Item-Total Statistics Scale Mean if Scale Variance Corrected Item- Cronbach's Item Deleted if Item Deleted Total Alpha if Item Correlation Deleted BM1 12.17 5.487 667 731 BM2 12.15 5.633 617 756 BM3 12.08 5.958 591 768 BM4 12.20 5.682 600 764 Reliability Statistics Cronbach's N of Items Alpha 742 Item-Total Statistics Scale Mean if Scale Variance Corrected Item- Cronbach's Item Deleted if Item Deleted Total Alpha if Item Correlation Deleted KT1 32.57 22.295 203 758 KT2 32.62 22.654 182 760 KT3 32.42 20.145 526 700 KT4 32.33 19.694 602 687 KT5 32.42 20.971 474 710 KT6 32.44 20.595 489 707 KT7 32.30 20.829 446 714 KT8 32.33 20.738 507 705 KT9 32.33 20.760 431 716 Reliability Statistics Cronbach's N of Items Alpha 783 Item-Total Statistics Scale Mean if Scale Variance Corrected Item- Cronbach's Item Deleted if Item Deleted Total Alpha if Item Correlation Deleted KT3 24.68 14.269 547 748 KT4 24.58 14.045 601 737 KT5 24.68 14.985 495 758 KT6 24.69 14.930 467 764 KT7 24.56 14.845 466 764 KT8 24.58 14.752 534 751 KT9 24.59 14.771 451 768 Cronbach's N of Items Alpha YTNB 802 YTK 0.739 ĐGC 0.860 Item-Total Statistics Scale Mean if Scale Variance Corrected Item- Cronbach's Item Deleted if Item Deleted Total Alpha if Item Correlation Deleted YTNB1 10.89 6.937 599 761 YTNB2 10.82 7.232 549 784 YTNB3 10.83 6.920 661 731 YTNB4 10.79 6.855 657 732 YTK1 3.67 1.108 586 YTK2 3.64 1.186 586 ĐGC1 7.48 1.246 722 818 ĐGC2 7.48 1.315 720 820 ĐGC3 7.51 1.186 768 774 Phân tích khám phá nhân tố (EFA) KMO and Bartlett's Test Kaiser-Meyer-Olkin Measure of Sampling Adequacy .760 Approx Chi-Square Bartlett's Test of Sphericity 1449.715 Df 300 Sig .000 Rotated Component Matrix a Component QĐ4 673 QĐ1 669 QĐ3 659 QĐ5 600 QĐ2 587 QĐ7 583 QĐ8 569 QĐ6 561 BM1 799 BM3 793 BM4 776 BM2 752 KT4 738 KT3 695 KT5 665 KT8 618 KT6 589 KT9 587 KT7 564 YTNB4 800 YTNB3 800 YTNB1 777 YTNB2 722 YTK1 863 YTK2 843 Extraction Method: Principal Component Analysis Rotation Method: Varimax with Kaiser Normalization a Rotation converged in iterations Total Variance Explained Component Initial Eigenvalues Total % of Cumulative Variance % Extraction Sums of Squared Rotation Sums of Squared Loadings Loadings Total % of Cumulative Variance % Total % of Cumulative Variance % 4.439 17.755 17.755 4.439 17.755 17.755 3.191 12.763 12.763 2.942 11.769 29.524 2.942 11.769 29.524 3.166 12.666 25.428 2.432 9.727 39.252 2.432 9.727 39.252 2.610 10.439 35.867 1.958 7.831 47.083 1.958 7.831 47.083 2.595 10.379 46.246 1.425 5.701 52.783 1.425 5.701 52.783 1.634 6.537 52.783 996 3.984 56.767 945 3.781 60.548 901 3.604 64.152 824 3.298 67.450 10 786 3.145 70.595 11 754 3.014 73.610 12 698 2.793 76.403 13 670 2.681 79.084 14 634 2.537 81.621 15 596 2.383 84.004 16 591 2.364 86.368 17 496 1.985 88.353 18 451 1.805 90.158 19 431 1.723 91.881 20 402 1.606 93.487 21 386 1.543 95.030 22 347 1.389 96.419 23 331 1.323 97.742 24 301 1.203 98.945 25 264 1.055 100.000 Extraction Method: Principal Component Analysis Chạy hồi quy đa biến b Model Summary Model R 803 R Square a Adjusted R Std Error of the Square Estimate 645 636 Durbin-Watson 32599 1.821 a Predictors: (Constant), YTK, QĐ, BM, YTNB, KT b Dependent Variable: ĐGC a ANOVA Model Sum of Squares df Mean Square Regression 37.846 7.569 Residual 20.828 196 106 Total 58.674 201 a Dependent Variable: ĐGC b Predictors: (Constant), YTK, QĐ, BM, YTNB, KT F 71.228 Sig .000 b Coefficients Model a Unstandardized Standardized Coefficients Coefficients B Std Error (Constant) 414 225 QĐ 382 038 BM 294 KT t Sig Beta Collinearity Statistics Tolerance VIF -1.841 067 438 10.085 000 959 1.043 031 420 9.435 000 916 1.092 229 040 266 5.656 000 821 1.219 YTNB 066 028 104 2.327 021 914 1.094 YTK 067 025 119 2.654 009 902 1.109 a Dependent Variable: ĐGC ... để cải thiện chất lượng hoạt động báo cáo Do vậy, thực nghiên cứu ? ?Nghiên cứu thực trạng giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc Việt Nam? ??... tới thực trạng Do đó, với mục đích góp phần cải thiện hoạt động báo cáo SAE TNLS thuốc Việt Nam, thực nghiên cứu ? ?Nghiên cứu thực trạng giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm. .. tả thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm