Dược lý học

Dược lý học - Bộ Y tế Page 162 of 224 giảm bạch cầu - Tiêu hố: nơn, đau bụng cấp - Thần kinh - tâm thần: liên quan đến nồng độ thuốc máu:  20 g/mL có tác dụng điều trị = 30 g/mL làm rung giật nhãn cầu = 40 g/mL gây phối hợp động tác > 40 g/mL gây rối loạn tâm thần - Xương: cịi xương mềm xương, rối loạn chuyển hoá vitamin D, phối hợp với phenobarbital 2.1.4 Tương tác thuốc Cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, cimetidin làm tăng nồng độ phenytoin huyết tương làm giảm chuyển hoá Trái lại, carbamazepin làm tăng chuyển hoá nên làm giảm nồng độ phenytoin huyết tương Salicylat, tolbutamid, sulfisoxazol tranh chấp với phenytoin vị trí gắn vào protein huyết tương 2.1.5 Áp dụng điều trị Phenytoin (Dihydan, Dilantin): viên nén 30 - 100 mg; ống tiêm 50 mg/mL Liều đầu - mg/kg (300 mg/ngày) Theo dõi nồng độ thuốc máu, đạt nồng độ có tác dụng, nghỉ tuần Liều cao 300mg/ngày khoảng cách nghỉ đợt điều trị tuần Có thể dùng liều lần/ngày Phenytoin tiêm tĩnh mạch không vượt q 50 mg/phút, pha lỗng NaCl 0,9% thuốc có pH base, kích thích Khơng tiêm bắp, gây tổn thương mơ 2.2 Phenobarbital (Gardenal, Luminal) Phenobarbital thuộc nhóm barbiturat (xem "thuốc ngủ"), thuốc dùng điều trị động kinh (1912) Khác với barbiturat khác, phenobarbital có tác dụng chống co giật động kinh với liều chưa gây an thần ngủ Thuốc giới hạn lan truyền co giật nâng ngưỡng kích thích gây co giật Phenobarbital pentobarbital tác dụng receptor GABA - A làm tăng q trình ức chế Ngồi chẹn kênh Ca2+ trước xinap nên làm giảm giải phóng chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt glutamat nên làm giảm mạnh q trình kích thích thần kinh trung ương Vì độc giá rẻ nên tương đối dùng rộng rãi, có nhược điểm gây an thần, ngủ gà có xu hướng làm rối loạn hành vi trẻ em nên cần thận trọng Liều lượng: uống 0,1 - 0,3 g/ngày (1 - mg/kg) Không ngừng thuốc đột ngột để tránh trạng thái động kinh liên tục file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 163 of 224 2.3 Dẫn xuất Iminostilben: Carbamazepin 2.3.1 Tác dụng chế Tuy động vật thực nghiệm người, carbamazepin có nhiều điểm giống phenytoin, nhưng: - Tác dụng chống co giật gây pentylentretazol lại mạnh - Có tác dụng điều trị bệnh nhân bị hưng trầm cảm, kể trường hợp lithium khơng cịn tác dụng - Có tác dụng chống niệu làm giảm nồng độ ADH huyết tương Các chế chưa rõ Các dẫn xuất iminostilben ức chế kênh Na+ phenytoin 2.3.2 Dược động học Carbamazepin hấp thu chậm qua đường tiêu hoá, nồng độ tối đa máu đạt sau - giữ tới 24 Gắn vào protein huyết tương 75% phân phối vào mô Nồng độ dịch não tuỷ tương đương với dạng tự huyết tương Bị chuyển hoá gan, cho 10 - 11 epoxid cịn hoạt tính Dưới 3% thải qua thận dạng không đổi Thời gian bán thải từ 10 đến 20 Dùng với phenobarbital phenytoin, thời gian bán thải giảm - 10 2.3.3 Tác dụng không mong muốn - Thường gặp: ngủ gà, chóng mặt, nhìn lố, đồng tác, buồn nơn, nơn - Ngồi ra, gặp: rối loạn tạo máu, tổn thương nặng da, viêm gan ứ mật, suy thận cấp, suy tim Vì vậy, trình điều trị cần kiểm tra chức - Phản ứng dị ứng 2.3.4 Áp dụng lâm sàng - Chỉ định: + Cơn động kinh thể tâm thần vận động + Cơn co giật cứng giật rung cục toàn thân + Tác dụng giảm đau đặc hiệu viêm dây thần kinh tam thoa - Chế phẩm: Carbamazepin (Tegretol) viên nén 100 - 200 mg Liều đầu 200 mg  lần/ngày Tăng dần liều tới 600 - 1200 mg Trẻ em 20 - 30 mg/kg Nên chia liều ngày làm – lần để giữ nồng độ định máu file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 164 of 224 2.4 Acid valproic 2.4.1 Tác dụng dược lý chế - Tác dụng loại động kinh - Rất tác dụng an thần tác dụng phụ - Các giả thiết cho valproat ức chế kênh Na+ nhạy cảm với điện (Mac Donald, 1988) làm tăng tích luỹ GABA (Lưscher, 1985) Những tác dụng giống với tác dụng phenytoin carbamazepin Ngoài làm giảm dòng Ca2+ qua kênh 2.4.2 Dược động học Hấp thu nhanh hồn tồn qua tiêu hố Nồng độ tối đa huyết tương đạt sau - Gắn vào protein huyết tương 90% Nồng độ dịch não tuỷ tương đương huyết tương Hầu hồn tồn bị chuyển hố gan, có chất chuyển hố - propyl - - pentanoic acid cịn hoạt tính chất mẹ Thời gian bán thải 15 2.4.3 Tác dụng khơng mong muốn - Khoảng 16% có triệu chứng chán ăn, buồn nôn, nôn, đau vùng thượng vị - Khi dùng liều cao - 30 mg/kg gặp viêm gan cấp, viêm tuỵ, an thần, run, hói, giảm prothrombin 2.4.4 Áp dụng lâm sàng - Chỉ định: động kinh loại, đặc biệt thể khơng có co giật - Chế phẩm: acid valproic (Depakin): viên bọc đường 250 mg; sirơ mL có 250 mg hoạt chất Liều đầu 15 mg/kg, tăng dần hàng tuần - 10 mg/kg 60 mg/kg Nồng độ điều trị máu từ 30 đến 100 g/mL NHỮNG VẤN ĐỀ TRONG SỬ DỤNG THUỐC 3.1 Nguyên tắc dùng thuốc - Chỉ dùng thuốc có chẩn đốn lâm sàng chắn - Lúc đầu dùng thuốc - Cho liều từ thấp tăng dần, thích ứng với - Khơng ngừng thuốc đột ngột - Phải đảm bảo cho bệnh nhân uống ngày, không quên - Cấm uống rượu trình dùng thuốc file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 165 of 224 - Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu điều trị: + Vài ngày với ethosuximid, benzodiazepin + Hai ba tuần với phenobarbital, phenytoin + Vài tuần với acid valproic - Hiểu rõ tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn thuốc để theo dõi kịp thời - Nếu có thể, kiểm tra nồng độ thuốc máu cần 3.2 Điều trị động kinh thai nghén Tỷ lệ thai nhi có dị dạng tử vong người mẹ có động kinh điều trị cao người bình thường - lần Các động kinh thường tăng lên có thai, nồng độ thuốc huyết tương giảm Khi có thai khơng ngừng thuốc, nhiên, tuỳ theo trường hợp, giảm liều, tháng đầu Trẻ đẻ người mẹ điều trị phenobarbital, primidon phenytoin gặp tai biến chảy máu thiếu vitamin K, cần bổ sung dự phòng trước vitamin K TỰ LƯỢNG GIÁ Phân loại thuốc điều trị động kinh theo trình bày cách tác dụng thuốc chữa động kinh nói chung Trình bày tác dụng áp dụng điều trị dẫn xuất hydantoin (Phenytoin) phenobarbital điều trị động kinh Phân tích tác dụng điều trị tác dụng không mong muốn carbamazepin acid valproic Chương IV HOÁ HỌC TRỊ LIỆU Bài 14 THUỐC KHÁNG SINH KHÁNG KHUẨN MỤC TIÊU Phát biểu định nghĩa kháng sinh, tác dụng kìm khuẩn diệt khuẩn file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 166 of 224 Trình bày chế tác dụng, áp dụng điều trị phân loại nhóm β lactam Nêu chế tác dụng, áp dụng điều trị độc tính nhóm aminoglycosid Trình bày chế tác dụng, độc tính áp dụng điều trị kháng sinh nhóm cloramphenicol, tetracyclin, lincosamid macrolid, quinolon - - nitro imidazol, dẫn xuất nitrofuran sulfamid Trình bày nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn hợp lý Phân tích nguyên nhân gây thất bại việc dùng kháng sinh cách khắc phục ĐẠI CƯƠNG 1.1 Định nghĩa Kỷ nguyên đại hoá trị liệu kháng khuẩn việc tìm sulfonamid (Domagk, 1936) "Thời kỳ vàng son" kháng sinh sản xuất penicilin để dùng lâm sàng (1941) Khi đó, "kháng sinh coi chất vi sinh vật tiết (vi khuẩn, vi nấm), có khả kìm hãm phát triển vi sinh vật khác" Về sau, với phát triển khoa học, người ta đã: - Có thể tổng hợp, bán tổng hợp kháng sinh tự nhiên (cloramphenicol) - Tổng hợp nhân tạo chất có tính kháng sinh: sulfamid, quinolon - Chiết xuất từ vi sinh vật chất diệt tế bào ung thư (actinomycin) Vì định nghĩa kháng sinh thay đổi: "Kháng sinh chất vi sinh vật tiết chất hoá học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ thấp, có khả đặc hiệu kìm hãm phát triển diệt vi khuẩn" 1.2 Cơ chế tác dụng kháng sinh Sơ đồ rõ vị trí chế tác dụng kháng sinh vi khuẩn: file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 167 of 224 Hình 14.1 Sơ đồ chế tác động họ kháng sinh 1.3 Phổ kháng khuẩn Do kháng sinh có tác dụng theo chế đặc hiệu nên kháng sinh có tác dụng số chủng vi khuẩn định, gọi phổ kháng khuẩn kháng sinh 1.4 Tác dụng vi khuẩn Kháng sinh ức chế phát triển vi khuẩn, gọi kháng sinh kìm khuẩn; kháng sinh huỷ hoại vĩnh viễn vi khuẩn gọi kháng sinh diệt khuẩn Tác dụng kìm khuẩn diệt khuẩn thường phụ thuộc vào nồng độ Khi tỷ lệ > 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn Khỉ tỷ lệ gần bằng1, kháng sinh xếp vào loại diệt khuẩn file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 168 of 224 Hình 14.2 Các kháng sinh ức chế trình tổng hợp protein file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 169 of 224 Hình 14.3 Vị trí tác dụng kháng sinh ức chế tổng hợp protein Ức chế tạo cầu peptid (Cloramphenicol) Ngăn cản chuyển động chuyển đoạn ribosom theo mARN (Erythromycin) Ngăn cản gắn kết tARN vào phức hợp ribosom mARN (Tetracyclin) Làm thay đổi hình dạng 30S mã hố mARN nên đọc nhầm (Streptomycin) 1.5 Phân loại Các kháng sinh phân loại theo cấu trúc hố học, từ chúng có chung chế tác dụng phổ kháng khuẩn tương tự Mặt khác, họ kháng sinh, tính chất dược động học dung nạp thường khác đặc điểm phổ kháng khuẩn không hồn tồn giống nhau, cần phân biệt kháng sinh họ Một số họ (hoặc nhóm) kháng sinh chính: - Nhóm  lactam (các penicilin cephalosporin) - Nhóm aminosid hay aminoglycosid - Nhóm cloramphenicol - Nhóm tetracyclin - Nhóm macrolid lincosamid - Nhóm quinolon - Nhóm - nitro - imidazol - Nhóm sulfonamid CÁC KHÁNG SINH CHÍNH 2.1 Nhóm  lactam Về cấu trúc có vịng  lactam (hình 14.4) file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 170 of 224 Hình 14.4 Các kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Về chế gắn với transpeptidase (hay PBP: Penicilin Binding Protein), enzym xúc tác cho nối peptidoglycan để tạo vách vi khuẩn Vách vi khuẩn phận quan trọng để đảm bảo tồn phát triển Thành phần đảm bảo cho tính bền vững học vách mạng lưới peptidoglycan, gồm chuỗi glycan nối chéo với chuỗi peptid Khoảng 30 enzym vi khuẩn tham gia tổng hợp peptidoglycan, có transpeptidase (hay PBP) Các  lactam kháng sinh loại glycopeptid (như vancomycin) tạo phức hợp bền vững với transpeptidase, ức chế tạo vách vi khuẩn, làm ly giải biến dạng vi khuẩn Vách vi khuẩn Gram (+) có mạng lưới peptidoglycan dày từ 50 - 100 phân tử, lại bề mặt tế bào nên dễ bị cơng Cịn vi khuẩn Gram (-) vách dầy - phân tử lại che phủ lớp vỏ bọc lipopolysaccharid hàng rào không thấm kháng sinh, muốn có tác dụng, kháng sinh phải khuếch tán qua ống dẫn (pores) màng amoxicilin số cephalosporin Do vách tế bào động vật đa bào có cấu trúc khác vách vi khuẩn nên khơng chịu tác động β file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011 Dược lý học - Bộ Y tế Page 171 of 224 lactam (thuốc khơng độc) Tuy nhiên vịng β lactam dễ gây dị ứng Các kháng sinh  lactam chia thành nhóm dựa theo cấu trúc hố học - Các penam: vịng A có cạnh bão hồ, gồm penicilin chất phong toả β lactamase - Các cephem: vịng A có cạnh khơng bão hồ, gồm cephalosporin - Các penem: vịng A có cạnh khơng bão hồ, gồm imipenem, ertapenem - Các monobactam: khơng có vịng A, kháng sinh tổng hợp aztreonam Hình 14.5 Cấu trúc nhóm  lactam (B: vịng  lactam) 2.1.1 Các penicilin Được Fleming tìm năm 1928, từ nấm Penicillium notatum hay P chrysogenum Sau nghiên cứu Florey Chain, dùng vào điều trị từ 1941, mở kỷ nguyên kháng sinh với penicilin G Có nhóm penicilin 2.1.1.1 Penicilin G Là nhóm thuốc tiêu biểu, tìm * Nguồn gốc đặc tính lý hố Trong sản xuất cơng nghiệp, lấy từ Penicillium notatum, mL môi trường nuối cấy cho 300 UI; đơn vị quốc tế (UI) = 0,6 g Na benzylpenicilin hay 1.000.000 UI = 0,6g Penicilin G dạng bột trắng, vững bền nhiệt độ thường, dung dịch nước, phải bảo quản lạnh vững bền pH = 6,5, tác dụng nhanh pH < > 7,5 file:///C:/Windows/Temp/ugpmsddehh/duoc_ly_hoc.htm 7/14/2011