BÁO CÁO MÔN TỔNG HỢP THUỐC THIẾT YẾU

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC INDOMETHACIN BÁO CÁO MÔN TỔNG HỢP THUỐC THIẾT YẾU Thành phố Hồ Chí Minh - 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH INDOMETHACIN BÁO CÁO MƠN TỔNG HỢP THUỐC THIẾT YẾU Nguyễn Trần Kiều Trinh Lý Đinh Thanh Tuyền Lê Ánh Tuyết Nguyễn Huỳnh Tú Uyên - DCQ2018 - 511186424 - DCQ2018 - 511186449 DCQ2018 - 511186452 DCQ2018 - 511186455 Thành phố Hồ Chí Minh- 2022 Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Mục lục iii Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Mục lục MỤC LỤC MỤC LỤC .iii DANH MỤC HÌNH .iv CHƯƠNG GIỚI THIỆU THUỐC .1 CHƯƠNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC 2.1 Đặc điểm cấu trúc ảnh hưởng lên trình tổng hợp 2.2 Nhóm chức 2.3 Mối liên hệ nhóm chức 2.4 Trung tâm bất đối TÀI LIỆU THAM KHẢO .7 iii Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Danh mục hình DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Indomethacin Hình 1.2 Cơ chế tác động Indomethacin Hình 2.1 Phân tích cấu trúc Indomethacin Hình 2.2 Phản ứng Fischer Indol Hình 2.3 Cấu trúc hoá học Indomethacin cấu trúc tinh thể Indomethacin COX-2 iv Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo CHƯƠNG GIỚI THIỆU THUỐC Indomethacin thuốc kháng viêm thuộc nhóm non-steroid Indometacin lần phát vào năm 1963 thuốc lần Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận sử dụng vào năm 1965 Hình 1.1 Công thức cấu tạo Indomethacin Tên khoa học: Indomethacin Tên IUPAC: 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl] acetic acid Tên thương mại [2]: Indocin, Tivorbex Số CAS: 53-86-1 Mã UNII: XXE1CET956 Công thức phân tử: C19H16ClNO4 Phân tử lượng: 357.8 Chỉ định: Đường uống: Kiểm soát triệu chứng bệnh viêm khớp dạng thấp; Viêm cột sống dính khớp vừa đến nặng; Viêm xương khớp vừa đến nặng; Đau vai cấp tính (viêm bao hoạt dịch và/hoặc viêm gân); Viêm khớp gút cấp tính Tiêm tĩnh mạch: Đóng ống động mạch có ý nghĩa huyết động trẻ sinh non cân nặng từ 500 đến 1750 g xử trí y tế thơng thường sau 48 (ví dụ, hạn chế dịch, thuốc lợi tiểu, digitalis, hỗ trợ hô hấp, v.v.) không hiệu [1] Cơ chế tác động [2]: Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo Hình 1.2 Cơ chế tác động Indomethacin Indomethacin chất ức chế không chọn lọc COX COX-1 diện phổ biến hầu hết mô thể tham gia vào trình tổng hợp prostaglandin thromboxan A2 enzyme COX-1 tham gia vào trình bảo vệ niêm mạc dày, chức tiểu cầu thận cách xúc tác chuyển đổi axit arachidonic thành prostaglandin (PG) G2 PGG2 thành PGH2 COX-2 biểu để phản ứng với chấn thương viêm COX-2 xúc tác trình chuyển đổi axit arachidonic thành PGG2 PGG2 thành PGH2 Trong đường trung gian COX-2, PGH2 tiếp tục chuyển đổi thành PGE2 PGI2 (còn gọi prostacyclin) PGE2 có liên quan đến trung gian gây viêm, đau sốt Giảm mức PGE2 dẫn đến giảm phản ứng viêm Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo Indomethacin biết ức chế hai dạng COX, với tính chọn lọc cao COX-1 Nó liên kết với vị trí hoạt động enzym ngăn cản tương tác enzym chất axit arachidonic Tác dụng giảm đau, hạ sốt chống viêm Indomethacin phản ứng có hại liên quan đến thuốc xảy giảm tổng hợp prostaglandin Tác dụng hạ sốt tác động lên vùng đồi, dẫn đến tăng lưu lượng máu ngoại vi, giãn mạch tản nhiệt sau Cơ chế hoạt động xác indomethacin việc gây đóng ống động mạch chưa hiểu đầy đủ; nhiên, cho thơng qua ức chế tổng hợp prostaglandin Khi sinh, ống động mạch thường đóng sức căng oxy tăng lên đáng kể sau sinh Còn ống động mạch trẻ sinh non có liên quan đến dị tật tim bẩm sinh PGE1 làm trung gian gây tác dụng ngược lại với oxy PGE1 làm giãn ống động mạch thông qua việc giãn trơn ngăn chặn đóng ống động mạch Bằng cách ức chế tổng hợp prostaglandin, Indomethacin thúc đẩy trình đóng ống động mạch CHƯƠNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC 2.1 Đặc điểm cấu trúc ảnh hưởng lên trình tổng hợp Hình 2.1 Phân tích cấu trúc Indomethacin Sự Indole có từ phản Fischer vịng thể tạo thành ứng tổng hợp Indol: Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo Hình 2.2 Phản ứng Fischer Indol - Khơng có carbon bất đối 2.2 Nhóm chức  Acid  Carbonyl  Ether  Gốc Chlorophenyl  Nhóm methyl Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo 2.3 Mối liên hệ nhóm chức Indomethacin thuốc kháng viêm khơng steroid (NSAID) tạo hoạt tính thơng qua việc ức chế cyclooxygenase (COX) xúc tác chuyển hóa sinh học axit arachidonic thành prostaglandin gây viêm (PGs) thromboxan (TX) Enzyme Cyclooxygenase tồn hai dạng COX-1 (duy trì chức sinh lý: bảo vệ niêm mạc dày, cân nội môi mạch máu, kết tập tiểu cầu) COX-2 (đáp ứng với kích thích phân bào, tiền viêm nguyên nhân dẫn đến tiến triển viêm) Indomethacin ức chế khơng chọn lọc COX-1 COX-2 Hình 2.3 Cấu trúc hoá học Indomethacin cấu trúc tinh thể Indomethacin COX-2 Khả gây loét NSAID cho tác động trực tiếp gốc COOH gián tiếp ức chế không chọn lọc hai enzym COX Tác dụng giảm thay gốc COOH thành dẫn xuất amit hay tăng cồng kềnh nhóm (tạo dẫn xuất este) khiến chúng lớn để phù hợp với vị trí hoạt động COX‐1 => tăng tính chọn lọc cho enzyme COX-2 làm giảm loét dày tá tràng [3] Bằng việc Docking cho thấy tính chọn lọc diện C=O liên kết với vòng indole tạo thành liên kết hydro với Acid amin S530 [4] Nhóm methyl (CH3) Indomethacin nằm túi kỵ nước Enzym COX bao gồm gốc A527, V349, S530 L531 Sự tương tác kỵ nước đóng vai trị quan trọng liên kết Indomethacin với enzym COX Người ta dự đoán chất tương tự Indomethacin thiết kế mang nhóm kị nước 3,3,3trifluoroprop-1-enyl thay cho nhóm CH3 thể hoạt động ức chế enzym COX lớn [5] Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo Gốc 4-chlorophenyl hướng phía L531, tương tác với COX-2 Y385 chất xung quanh tương tác kỵ nước [6] Sự thay 4-chlorophenyl 7,8-nidodicarbaborat trì hoạt tính ức chế chọn lọc COX-2 cao, cải thiện độ hịa tan tính ổn định phân tử thuốc [7] Gốc Indol Indomethacin tạo thành liên kết OH ⋯ π tương tác với Y355.4 2.4 Trung tâm bất đối Cấu trúc Indomethacin khơng có Carbon bất đối xứng Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Tài liệu tham khảo TÀI LIỆU THAM KHẢO Indomethacin Pubchem Ngày 12 tháng 11 năm 2022; Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Indomethacin#section=HealthHazards Indomethacin Drugbank November 12, 2022 23:20; Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00328 Abdellatif, K.R., P.F Lamie, and H.A Omar, 3-methyl-2-phenyl-1-substitutedindole derivatives as indomethacin analogs: design, synthesis and biological evaluation as potential anti-inflammatory and analgesic agents J Enzyme Inhib Med Chem, 2016 31(2): p 318-24 Abdellatif, K.R.A., et al., New indomethacin analogs as selective COX-2 inhibitors: Synthesis, COX-1/2 inhibitory activity, anti-inflammatory, ulcerogenicity, histopathological, and docking studies Arch Pharm (Weinheim), 2021 354(4): p e2000328 Ikeda, A., et al., Structural modification of indomethacin toward selective inhibition of COX-2 with a significant increase in van der Waals contributions Bioorg Med Chem, 2019 27(9): p 1789-1794 Sarosi, M.B., Binding of indomethacin methyl ester to cyclooxygenase-2 A computational study J Mol Model, 2018 24(7): p 150 Neumann, W., et al., nido-Dicarbaborate Induces Potent and Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2 ChemMedChem, 2016 11(2): p 175-8 ... Chí Minh- 2022 Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Mục lục iii Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Mục lục MỤC LỤC MỤC LỤC .iii DANH MỤC HÌNH .iv CHƯƠNG GIỚI THIỆU THUỐC ... iv Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo CHƯƠNG GIỚI THIỆU THUỐC Indomethacin thuốc kháng viêm thuộc nhóm non-steroid Indometacin lần phát vào năm 1963 thuốc lần Cục Quản... Indomethacin Sự Indole có từ phản Fischer vòng thể tạo thành ứng tổng hợp Indol: Báo cáo Tổng hợp thuốc thiết yếu Nội dung báo cáo Hình 2.2 Phản ứng Fischer Indol - Khơng có carbon bất đối 2.2