Tổng quan về acetophenone

Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ LỜI CẢM ƠN Em xin gửi lời cảm ơn chân thành lòng biết ơn sâu sắc đến thầy PGS.TS Trần Thành Đạo Thầy tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức quý báu giúp em hiểu rõ hồn thành đề tài khóa luận Em xin cảm ơn cô Th.S Đỗ Tường Hạ quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt q trình làm khóa luận tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô khoa Khoa Học Ứng Dụng trường đại học Tôn Đức Thắng dạy dỗ, truyền đạt kiến thức từ đại cương đến chuyên ngành quý báu cho em Em xin chân thành cảm ơn thầy cô phản biện dành thời gian xem xét, góp ý nhận xét cho khóa luận em hồn chỉnh Cảm ơn bạn lớp 08HH, anh chị lớp 07HH gia đình quan tâm, giúp đỡ, chia sẻ, động viên tơi q trình thực khóa luận Dù cố gắng nỗ lực nhiều để hồn thành khóa luận này, khơng tránh khỏi thiếu sót, em kính mong nhận thông cảm dạy thêm quý thầy Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ MỤC LỤC Trang DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG DANH MỤC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN I.Tổng quan acetophenone II Tổng hợp dẫn chất acetophenone II.1 Phản ứng diazo hóa ghép đơi azo II.1.1 Khái niệm định nghĩa II.1.2 Cơ chế phản ứng diazo hóa II.1.3 Phản ứng ghép đôi II.2 Phản ứng brom hóa II.3 Phản ứng allyl hóa nhóm OH-phenol II.4 Phản ứng ether hóa với dimethylsulfat II.4.1 Định nghĩa II.4.2 Cơ chế phản ứng ether hóa III Các phương pháp tinh chế 10 III.1 Kết tinh lại 10 III.2 Sắc ký cột 10 IV Các phương pháp kiểm nghiệm 11 IV.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 11 IV.2 Sắc ký lớp mỏng 11 IV.3 Phương pháp quang phổ 12 IV.3.1 Phổ tử ngoại (UV) 12 IV.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 12 IV.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) 13 V Ứng dụng dẫn chất acetophenone 14 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ V.1 Tổng hợp chalcon 14 V.1.1 Giới thiệu chalcon 14 V.1.2 Tác dụng sinh học chalcon 15 V.1.3 Phương pháp tổng hợp chalcon 16 V.2 Những ứng dụng khác 18 V.2.1 Tổng hợp dẫn chất pyrimidin 19 V.2.1.1 Giới thiệu pyrimidin 19 V.2.1.2 Hoạt tính sinh học pyrimidin 19 V.2.1.3 Phương pháp tổng hợp 20 V.2.2 Tổng hợp dẫn chất pyrazolin 20 V.2.2.1 Giới thiệu pyrazolin 20 V.2.2.1 Hoạt tính sinh học pyrazolin 20 V.2.2.2 Phương pháp tổng hợp 21 V.2.3 Tổng hợp flavon 21 V.2.3.1 Giới thiệu flavon 21 V.2.3.2 Hoạt tính sinh học 21 V.2.3.3 Phương pháp tổng hợp 22 THỰC NGHIỆM 23 I.Đối tượng nghiên cứu 24 II Nguyên liệu, trang thiết bị 24 II.1 Nguyên liệu 24 II.1.1 Nguyên liệu tổng hợp 24 II.1.2 Nguyên liệu kiểm nghiệm 25 II.2 Thiết bị, dụng cụ 26 II.2.1 Thiết bị dùng tổng hợp, tinh chế 26 II.2.2 Thiết bị dùng kiểm nghiệm 26 III Thực nghiệm 26 III.1 Phản ứng diazo hóa 26 III.1.1 Phản ứng tổng hợp 4-((3-acetyl-4-hydroxyphenyl)diazenyl)-Ncarbamidoylbenzensulfonamide 26 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ III.1.2 Phản ứng tổng hợp 1-(4-((2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl)phenyl27 III.2 Phản ứng brom hóa 27 III.3 Phản ứng allyl hóa 28 III.4 Phản ứng ether hóa 28 III.5 Phản ứng benzyl hóa 28 KẾT QUẢ 30 I.Tổng hợp 4-((3-acetyl-4-hydroxyphenyl)diazenyl)-Ncarbamidoylbenzensulfonamide 31 II Tổng hợp 1-(4-((2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl)phenyl 32 III Tổng hợp 3’,5’-dibrom-2’,4’-dihydroxyacetophenone 33 IV Tổng hợp 2,4- diallyloxy acetophenone 35 V Tổng hợp 2-hydroxy-4-methoxyacetophenone 36 VI Tổng hợp 2-hydroxy-4,6-dimethoxyacetophenone 37 VII Tổng hợp 1-(2,4-bis(benzyloxy)-6-hudroxyphenyl)ethanon 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 40 I.Kết luận 41 II Đề nghị 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO MỤC LỤC Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT STT : Số thứ tự KH : Kí hiệu Et : Ethyl (nhóm C2H5) Me : Methyl (nhóm CH3) DMSO : Dimethylsulfoxid IR : Infrared Radiation (phổ hồng ngoại) UV : Ultra Violet (phổ tử ngoại) NMR : Nuclear Magnetic Resonase (phổ cộng hưởng từ hạt nhân) d : doublet (đỉnh đôi) m : multiplet (đa đỉnh) s : singlet (đỉnh đơn) t : triplet (đỉnh ba) Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ DANH MỤC HÌNH Hình I.1 Cấu trúc acetophenone Hình V.1 Cấu trúc khung chalcon Hình V.2 Cấu tạo vịng pyrimidin Hình V.3 Cấu trúc pyrazolin Hình V.4 Khung diphenyl propan Hình V.5 Cấu trúc flavon Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ DANH MỤC BẢNG Bảng I Các dẫn chất acetophenone tổng hợp Bảng II.1 Hóa chất dùng tổng hợp Bảng II.2 Hóa chất dùng kiểm nghiệm Bảng IV.1 Một số đỉnh IR đặc trưng Bảng IV.2 Các đỉnh phân nhánh ký hiệu Bảng IV.3 Các khoảng chuyển dịch đặc trưng phổ 1HNMR Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ II.1 Cơ chế phản ứng diazo hóa Sơ đồ II.2 Brom hóa nguyên liệu dung dịch brom Sơ đồ II.3 Brom hóa nguyên liệu dung dịch KBr với xúc tác ozone Sơ đồ II.4 Cơ chế phản ứng ether hóa Sơ đồ V.1 Tổng hợp chalcon dựa vào phản ứng ngưng tụ Claisn-Schmidt Sơ đồ V.2 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base Sơ đồ V.3 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid Sơ đồ V.4 Tổng hợp dẫn chất dị vịng qua trung gian chalcon Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ ĐẶT VẤN ĐỀ SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ Xã hội ngày phát triển, người phải đối mặt với nhiều vấn đề ảnh hưởng đến sống lồi người nhiễm mơi trường, gia tăng dân số,năng lượng, bệnh tật… Tất vấn đề đe dọa đến sức khỏe người, đặc biệt bệnh tật Vì vấn đề cấp bách phải điều chế loại thuốc để chữa bệnh, giúp người khỏe mạnh, cải thiện chất lượng sống …Đây nhiệm vụ quan trọng ý nghĩa ngành dược Việt Nam giới Ngày nay, bên cạnh thuốc điều chế từ dược liệu chất có hoạt tính sinh học có nguồn gốc tự nhiên như: saponin, glycosid, alcaloid, flavonoid…đang nghiên cứu rộng rãi Flavonoid nhà khoa học quan tâm khơng quan trọng thực vật: ức chế kích thích q trình sinh trưởng cây,bảo vệ cây, tạo màu sắc hấp dẫn cho cây…mà quan trọng y dược học Một số loại thảo mộc có chứa flavonoid sử dụng thuốc nhà khoa học nghiên cứu nhiều hoạt tính flavonoid có ý nghĩa đến sức khỏe người như: ngăn ngừa xơ vữa động mạch, lão hóa, thối hóa gan, chống viêm lt, chống co thắt, chống độc, giảm thương tổn gan, kháng nấm, kháng khuẩn, làm bền thành mạch, giảm lượng cholesterol máu… Chalcon nhóm phụ flavonoid gần có nhiều chất báo cáo có tác dụng sinh học đa dạng Nhiều hợp chất nhóm có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, chống oxi hóa, kháng gốc tự có đặc tính kháng viêm, giảm đau… Tuy nhiên chalcon tồn tự nhiên không nhiều flavonoid khác Để có dẫn chất chalcon khác người ta thực đường tổng hợp hóa học với ngun liệu acetophenone benzaldehyde Để góp phần làm phong phú thêm mặt cấu trúc chủ động giá thành dẫn chất acetophenone dùng tổng hợp chalcon, chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất acetophenone” với nhiều phương pháp khác nhau: - Phản ứng diazo hóa - Phản ứng benzyl hóa - Phản ứng allyl hóa - Phản ứng brom hóa SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân - Phản ứng ether hóa Trang Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ Tiến hành phản ứng theo quy trình mơ tả phần thực nghiệm (xem III.4) với lượng ban đầu sau: 2,4 - dihydroxy acetophenone 1,4g 10mmol Dimethyl sulfat 0,8ml 8mmol K2CO3 4,14g 30mmol Kết -Thời gian phản ứng: nhiệt độ 400C - Tính chất: tinh thể hình kim, màu trắng, không tan nước, tan tốt aceton, cloroform, dicloromethan - Sắc ký lớp mỏng: Hệ cloroform: methanol (95 : 5), Rf = 0,26 - Điểm chảy: 49-51 oC ( sản phẩm tinh chế) phù hợp với tài liệu tham khảo Merch index - Hiệu suất: 81% VI Tổng hợp 2-hydroxy-4,6-dimethoxyacetophenon: CTPT: C9H12O4 PTL: 196 Phương trình phản ứng: Tiến hành phản ứng theo quy trình mơ tả phần thực nghiệm (xem III.4) với lượng ban đầu sau: 2,4,6 - trihydroxy acetophenone 1,68g 10mmol Dimethyl sulfat 2,43ml 25mmol SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 35 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ K2CO3 4,14g 30mmol Kết quả: - Thời gian phản ứng: nhiệt độ 400C - Tính chất: bột kết tinh màu trắng, không tan nước, tan tốt aceton, cloroform, dicloromethan - Sắc ký lớp mỏng: Hệ clorofom – methanol (50 : 1), Rf = 0,56 - Điểm chảy: 78-790C ( sản phẩm tinh chế) phù hợp với tài liệu tham khảo Merch index - Hiệu suất: 80% - Phổ IR: Đỉnh hấp thu (cm-1) Kiểu dao động Nhóm chức 3085,9  C-H C-H thơm 2848,7 2594,1  O–H O–H phenol (liên kết hydro nội phân tử) 1157,2  C–O ether - Quang phổ khối độ phân giải thấp MSLR [M + H]+ = 197 (lý thuyết = 197,08 tương ứng với C10H13O4) Sản phẩm 2-hydroxy-4,6-dimethoxyacetophenon tổng hợp có phân tử lượng với phân tử lượng lý thuyết (M = 196,07 tương ứng với C10H12O4) VII Tổng hợp 1-(2,4-bis(benzyloxy)-6-hydroxyphenyl)ethanon CTPT: C22H20O4 PTL: 348 Tiến hành phản ứng theo quy trình mô tả phần thực nghiệm (xem III.5) SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 36 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ Kết quả: - Thời gian phản ứng: - Tính chất: Bột màu trắng, khơng tan nước, khó tan MeOH, dễ tan aceton, dicloromethan, cloroform, DMSO - Sắc ký lớp mỏng: Hệ n-hexan : ethyl acetat (7:3), Rf = 0,67 - Điểm chảy: 104-105 0C - Hiệu suất: 80% - Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): Độ dịch chuyển Dạng đỉnh Số proton Vị trí H ppm Hằng số ghép J (Hz) 14,020 s -OH 7,419 -7,259 m 10 -Ph 6,172 d H3 6,105 d H5 2,5 5,067 – 5,061 s -OCH2 2,560 s -CH3 SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 37 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 38 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS Đỗ Tường Hạ I.Kết luận Qua thời gian thực đề tài, thu kết sau: Tổng hợp dẫn chất acetophenone với nhiều phương pháp khác nhau: Phản ứng diazo hóa 4-((3-acetyl-4-hydroxyphenyl)diazenyl)-N-carbamimidoylbenzenesulfonamide 1-(4-((2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl) phenyl) ethanone Phản ứng brom hóa 3’,5’-dibrom-2’,4’-dihydroxyacetophenone Phản ứng allyl hóa 2,4-diallyloxy acetophenone Phản ứng ether hóa 2-hydroxy-4-methoxyacetophenon 2-hydroxy-4,6-dimethoxyacetophenon Phản ứng benzyl hóa 1-(2,4-bis(benzyloxy)-6-hydroxyphenyl)ethanon Xác định cấu trúc độ tinh khiết: Xác định tính chất vật lý dẫn chất acetophenone: độ tan, nhiệt độ nóng chảy Đo phổ 1H-NMR II Đề nghị -Tổng hợp thêm dẫn chất acetophenone từ nhiều nguyên liệu khác với nhiều phương pháp khác để làm đa dạng cấu trúc giảm giá thành, chủ động nguồn dẫn chất acetophenone làm nguyên liệu tổng hợp chalcon -Tiến hành phản ứng dẫn chất acetophenone với dẫn chất benzaldehyde để tổng hợp chalcon góp phần làm phong phú thêm cấu trúc chalcon -Tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học: kháng khuẩn, kháng nấm, khả chống oxi hóa, khả giảm đau…và tác dụng khác chalcon -Hiện dẫn chất pyrimidin, pyrazoline, isoxaoline, flavon… báo cáo có nhiều tiềm tác dụng sinh học to lớn Do cần nghiên cứu đóng vịng chalcon để tạo dẫn chất trên, làm phong phú thêm dẫn chất dị vòng nghiên cứu hoạt tính sinh học để tìm hoạt tính tiềm chưa phát SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Đỗ Tất Lợi (2001), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, nhà xuất Y học, Hà Nội Hồ Sơn Lâm, Giáo trình hóa học hợp chất hữu thiên nhiên, khoa Khoa Học Ứng Dụng trường đại học Tôn Đức Thắng, TP.HCM Ngô Văn Thu (1998), Bài giảng Dược liệu, Bộ môn Dược liệu, Trường Đại học dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà, Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo Dục, 1999 Nguyễn Kim Phi Phụng, Phương pháp cô lập hợp chất hữu cơ, nhà xuất Đại Học Quốc Gia TP Hồ Chí Minh, Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên, Đại Học Quốc Gia Tp Hồ Chí Minh Nguyễn Thị Thu Giang, Đỗ Tường Hạ, Thái Khắc Minh, Võ Phùng Nguyên, Trần Thành Đạo, Khảo sát tác động chống oxy hóa in vivo số flavonoid bán tổng hợp từ rutin, tạp chí Y Học Tp.HCM, 2010 Thái Dỗn Tĩnh, Cơ sở hóa học hữu cơ- tập 3, nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật Trần Lê Ánh Thùy, Nguyễn Thị Thảo Như, Đỗ Tường Hạ, Võ Thị Anh Thư, Trần Thành Đạo (2010), Tổng hợp hoạt tính kháng vi sinh vật số dẫn chất chalcon dị vòng, Trường Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh, trường Đại học Tơn Đức Thắng Thành Phố Hồ Chí Minh, tạp chí Y Học Tp.HCM, 2010 Trần Minh Trí, Tổng hợp khảo sát hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn số dẫn chất flavon, Trường Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh, 1214 (2005) 10 Trần Phi Hồng Yến, Nguyễn Bảo Uyên, Võ Phùng Nguyên, Đỗ Tường Hạ, Trần Thành Đạo, Khảo sát tác động chống oxy hóa in vivo số flavonoid bán tổng hợp từ rutin, tạp chí Y Học Tp.HCM, 2010 SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân TÀI LIỆU TIẾNG NƯỚC NGOÀI 11 A A F Wasfy & A A Aly (2002), Simple synthesis of some Diphenylsulfapyrimidine Acetates from chalcones and their antimicrobial activity, Benha University, 365, 367 12 Bartholow, Roberts., A Practical Treatise On Materia Medica And Therapeutics, Appleton & Co, 1908 13 Denny, R C., Claisen-Schmidt condensation In: Named organic reactions, Butterworths, London, 47 (1969) 14 F Vittorio, G Ronsivalle, M.S Pappalardo, G Blandino (1985), Chem Abstr.103, 1972 15 Gadamasetti, Kumar; Tamim Braish (2007), Process Chemistry in the Pharmaceutical Industry, Volume pp 142–145 16 Gaede, B J Mc Dermott, L l J (1993), Heterocyclic Chem., 30, 49 17 G D Diana, M A Mckinlay, M J Otto, V Akullian, C Oglesby (1985), J Med Chem, 28, 1906 18 J Am Med Asso, Hypnone - The new hypnotic, Vol 5, p 632 1885 19 J Venkatesan, S N Pandeya & D Selvakumar (2007), Synthesis and biological evaluation of 4,6-Diary substituted-4,5-dihydro-2-amino pyrimidines, Institute of technology, Baranas Hindu University, 586-588 20 Khan, S A.; Ahmed, B.; Alam, T (2006) Synthesis and Antihepatotoxic Activity of Some New Chalcones Containing 1,4 – Dioxane Ring System Pak J Pharm Sci., 19 (4), 290-294 21 Kidwai, M Kukreja , S Thakur, R (2006), Lett Org Chem., 3, 135 22 Kishor H Chikhalia, Mayank J Patel & Dhaval B Vashi, Design (2008), Synthesis and evaluation of novel quinolyl chalcones as antibacterial agents, Gujarat University Navrangpura, India, 189,190 23 Liu X L., Xu Y L (2008), Functionalized chalcones with basic functionalities have antibacterial activity against drug sensitive Staphylococcus aureus, European Journal of medicinal chemistry 24 Nahad, A El-Latif, Abd El- Galil, Abd Amr E Ibrahiem, A A (2007), Monatsh Chem., 138, 559 SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân 25 Nowakowska Z (2007), A review of anti-infective and anti-inflammatory chalcones, European Journal of medicinal chemistry, 42, 125-137 26 Raiford, L C Peterson, W J (1980), J Org Chem., 3, 265 27 R R Kamble, B S Sudha (2006), Indian J Pharm Sci., 68, 249 28 Thanh-Dao Tran, Haeil Park, Hyun Pyo Kim, Gerhard F Ecker Khac-Minh Thai, Inhibitory activity of protaglandin E2 production by the synthetic 2’hydroxychalcone analogues: synthesis and SAR study, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 1650-1653 29 Tran Thanh Dao, Synthesis and biological activities of flavones and related compounds as anti-inflammatory agents, Dissertation for the Degree of Doctor, Kangwon Nation University, 2004 30 V Harinadha Babu, CH Sridevi, A Joseph and K K Srinivasan (2007), Synthesis and Biological Evaluation of Some Novel Pyrazolines, Indian J Pharm Sci., 69 (3), 470-473 31 Yin Y., Gong F-Y., Wu X-X., Sun Y., Li Y-H., Chen T (2008), Antiinflammatory and immunosuppressive effect of flavones isolated from Artermisia Vestita, Journal of Ethnopharmacology, 120 pp 1-6 SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHỔ 1H-NMR CỦA N1 PHỤ LỤC PHỔ H-NMR CỦA N2 PHỤ LỤC PHỔ IR CỦA N6 PHỤ LỤC KHỐI PHỔ CỦA N6 PHỤ LỤC PHỔ H-NMR CỦA N7 ... ứng với hydrazin lượng tối thi? ??u ethanol tuyệt đối, lị vi sóng, cơng suất 240 -500W, nhiệt độ 700C [29] - Dẫn chất chalcon phản ứng với hydrazin lượng tối thi? ??u ethanol tuyệt đối, bể sóng siêu... Hiệu suất: 82% Dung mơi kết tinh: methanol Tính chất : bột kết tinh màu hồng nâu đậm, không tan nước, tan tốt aceton, methanol, ethanol, DMSO, dichloromethan Sắc ký lớp mỏng: Hệ n-hexan: aceton... tốt ethanol, aceton, methanol, diethyl ether, cloroform, DMSO - Sắc ký lớp mỏng: Hệ cloroform : methanol (120:1), Rf = 0,48 - Thời gian phản ứng: 12 - Hiệu suất: 75% - Phổ UV (λmax, nm, methanol):