Cho tới nay ít nhất đã có 6 loại virus viêm gan được ghi nhận và kí hiệu là HAV (Hepatitis A virus) virus viêm gan A HBV (Hepatitis B virus) virus viêm gan B HCV (Hepatitis C virus) virus viêm gan C H.Cho tới nay ít nhất đã có 6 loại virus viêm gan được ghi nhận và kí hiệu là HAV (Hepatitis A virus) virus viêm gan A HBV (Hepatitis B virus) virus viêm gan B HCV (Hepatitis C virus) virus viêm gan C H.
Cho tới có loại virus viêm gan ghi nhận kí hiệu là: - HAV (Hepatitis A virus): virus viêm gan A - HBV (Hepatitis B virus): virus viêm gan B - HCV (Hepatitis C virus): virus viêm gan C - HDV (Hepatitis D virus): virus viêm gan D (còn virus delta) - HEV(Hepatitis E virus): virus viêm gan E - HGV (Hepatitis G virus): virus viêm gan G Ngoài ra, vài virus viêm gan khác tiếp tục nghiên cứu Trong loại virus viêm gan kể trên, vai trò gây bệnh HGV chưa thật rõ Một loại virus có gây tổn thương gan khơng xếp vào nhóm virus viêm gan (các virus hường gan) cần kể đến là: - CMV (Cytomegallovirus) - EBV (Epstein Barr Virus) - HSV (Herpes simplex virus) - Virus Dengue, virus Marburg, virus Ebola, virus Lassa… Tuy nhiên, việc nghiên cứu tìm loại virus gây viêm gan cịn tiếp tục Người ta nhận thấy ngồi virus kể trên, cịn virus gây viêm gan khác chưa xác định Gần đây, virus gây bệnh viêm gan sau truyền máu (TTV – Transfusion Transmitted virus) phát ghi nhận Các virus viêm gan đường lây Họ virus HAV Picornaviri-dae HBV Hepadna-viridae HCV Flavivi-ridae HDV Hình khối Hình cầu Hình khối H cầu HEV Calcivir-dae HGV Flavi-viridae Hình khối ? Khơng Có 32 – 34 ? Đặc điểm - Hình thể - Vỏ học Có - Đường kính (mm) Khơng Có Có - Hệ gen 35 – 37 27 – 28 42 – 45 60 – 80 ARN dây xoắn đơn, dương tính AND, phần dây xoắn kép ARN dây xoắn đơn, dương tính ARN dây xoắn đơn, âm tính HDV ARN dây xoắn ARN, dây đơn, dương xoắn, đơn tính dương tính - Kháng nguyên HGV HEV HAV HCV HbsAg - Kháng thể anti HDV HbeAg anti - HAV HbcAg anti - HGV anti anti - HCV HEV anti – HBs anti – Hbe anti - HBc Đường lây Phân – miệng (tiêu nhiễm hóa) Đường màu Đường máu Đường máu Tiêu hóa Đường máu Cần lưu ý bệnh nhân viêm gan virus loại virus viêm gan đồng nhiễm ≥ loại virus khác gây Người ta ghi nhận trường hợp đồng nhiệm loại virus (HBV – HDV, HBV – HCV, HBV – HEV), chí loại virus (HBV – HCV – HDV, HBV – HDV – HEV), đồng nhiễm HBV – HDV thường gặp thể bệnh viêm gan kịch phát Các virus viêm gan lây truyền theo đường máu có nhiều phương thức lây truyền khác: lây từ mẹ sang con, lây quan hệ tình dục, lây truyền máu sản phẩm máu, qua ghép tổ chức, qua dụng cụ y tế… Virus viêm gan A (HAV) 1.1 Cấu trúc HAV Feinstone phát năm 1973, thuộc họ Picornaviridae Virus có kích thước nhỏ, hình khối đa diện (hoặc hình cầu) đường kính khoảng 28nm Hệ gen gồm có dây axit ribonucleic (ARN), xoắn dài khoảng 7500 base Dây bao quanh capsid gồm có protein cấu trúc (VP1, VP2 VP3) HAV khơng có vỏ bao ngồi 1.2 Sức đề kháng HAV virus có sức chịu đựng cao ngoại cảnh với hóa chất, sống mơi trường pH = hay thấp giờ, nhiệt độ 60 độ C/1 Để lạnh – 20 độ C đến - 70 độ C virus sống hàng năm khơng hoạt tính gây bệnh Virus bị bất hoạt hoàn toàn Chloramin nồng độ mg/lít/30 phút hay nhiệt độ 100 độ C/30 phút 1.3 Khả gây bệnh Phần lớn trường hợp nhiễm HAV khơng có triệu chứng lâm sàng Bệnh viêm gan A thường diễn biến lành tính, khỏi hồn tồn, khơng chuyển thành mãn tính, khơng có tình trạng người lành màng virus Thể viêm gan tối cấp HAV ít, tỷ lệ tử vong viêm gan A nặng khoảng 1/1000 – 1/10.000 người bệnh 1.4 Đáp ứng miễn dịch Cơ thể sinh kháng anti – HAV Kháng thể Anti – HAV typ IgM có giai đoạn khởi phát toàn phát bệnh hiệu giá kháng thể cao huyết – tháng, giảm dần sau – 12 tháng Kháng thể Anti – HAV typ IgG tồn kéo dài nhiều năm Tuy nhiên bị tái nhiễm HAV, gây viêm gan A tái nhiễm Virus viêm gan B (HBV) 2.1 Hình thể cấu trúc HBV thuộc họ hepadnavirus virus có kích thước nhỏ Đây virus viêm gan có axit nhân AND (các virus viêm gan khác ARN) Dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy có loại tiểu thể khác nhau: - Tiểu thể hình cầu nhỏ có đường kính 22nm - Tiểu thể hình ống (hình que) có đường kính 20 – 22nm dài từ 40 – 400nm - Tiểu thể hình cầu lớn có đường kính 42 – 45nm cịn gọi tiểu thể Dane, virus hồn chỉnh Tiểu thể hình cầu nhỏ hình ống thành phần vỏ HBV mà trình nhân lên tổng hợp dư thừa Đây kháng nguyên bề mặt (HbsAg) Các tiêu thể hình cầu nhỏ hình ống đứng riêng rẽ đứng với thành đám, chúng khơng có khả lây truyền bệnh Bộ gen (Genome) HBV phân tử AND vịng có cấu trúc mạch kép khơng hồn tồn, kích thước 3200 Base, cầu tạo sợi có chiều dài khơng Chuỗ dài nằm ngồi có cực tính âm, tạo nên vịng trịn liên tục có chiều dài cố định 3,2Kb mã hóa cho thơng tin di truyền virus Chuỗi nằm trong, có cực âm tính dương thay đổi 50 – 80% chiều dài sợ âm HBV có cấu trúc đặc biệt nhỏ gọn, có liên kết cấu trục gen cách xếp miền giao gen: S, C, P X có khả tổng hợp nhiều loại Protein quan trọng virus * Gen S Bao gồm vùng S, Pre – S1 Pre – S2 mã hóa để tổng hợp protein bề mặt hay HbsAg Vùng S, Pre-S2 có chiều dài cố định vùng Pre – S1 có chiều dài thay đổi tùy theo phân typ khác - Đoạn gen S tơng hợp nên Protein S (Small) có chiều dài 24 Kd gồm 226 amin (aa) Đây Protein “chủ yếu” (major) chiếm đa số Ở vùng S có định kháng ngun (antigenic determinant) HbsAg Tùy theo phân bố định kháng nguyên phân typ khác Mỗi phân typ có chung phần định kháng nguyên “d” “y” ghép với “w” “r” Ngồi đinh kháng ngun r lại có thêm định phụ r1, định kháng w lại có thêm định phụ w1, w2, w3, w4 Gần người ta lại tìm thêm định kháng nguyên bổ sung khác q, x, g - Đoạn gen S Pre S2 tổng hợp nên ProteinM (Medium) có chiều dài 33 Kd gồm 281 aa Vùng Pre – S2 có vai trị giúp cho virus bám dính xâm nhập vào tế bào gan nhờ liên kết với loại albumin trùng hợp huyết người (pHSA polymerized Human Serum Albumin) - Đoạn S, Pre – S1 Pre – S2 tổng hợp nên Protein L (Large) có chiều dài 39 Kd Chuỗi Protein Pre – S1 có chiều dài thay đổi theo phân typ khác * Gen C Mã hố Protein nucleocapsid Gen C có hai đoạn: đoạn nhân đoạn trước nhân Nếu chép từ đoạn trước nhân, sản phẩm Protein HbeAg Đây loại Protein không tham dự vào cấu trúc virion chức chưa biết rõ Tuy nhiên diện HbeAg có liên quan đến tính lây nhiễm phản ánh tình trạng nhân lên virus Nếu việc chép vùng nhân, sản phẩm protein HbcAg, khơng có petit tín hiệu nên khơng tiết khỏi tế bào gan, tập trung thể nucleocapsid gắn với RNA có chức DNA HBV Một số trường hợp xảy đột biến đoạn Pre-C nên tổng hợp HbeAg không thực q trình nhân đơi virus tiếp diễn * Gen P Là gen lớn nhất, chiếm 80% chiều dài gen, mã hóa cho DNA – Polymerase, enzym có hai loại hoạt tính DNA – Polymerase phụ thuốc DNA men chép ngược phụ thuộc RNA * Gen X Mã hóa cho loại Protein nhỏ sản phẩm gen X (HbxAg) Hoạt hóa chép tạo thuận lợi cho sinh sản HBV Protein X cịn có liên quan đên điều chỉnh trình tăng trưởng tế bào, có vai trị chế sinh ung thư tế bào gan bị nhiễm HBV 2.2 Các kháng nguyên HBV * HbsAg (Hepatitis B surface Antigen) Là kháng nguyên (KN) bề mặt HBV HBsAg gồm polypetid có trọng lượng 24.000 28.000 mol HBsAg có thành phần định KN chung a đặc điểm nhóm, ngồi số KN phụ typ đặc hiệu khác d, y, w, r, g Đây KN xuất sớm huyết sau nhiễm HBV Trong viêm gan virus B cấp HBsAg thường đạt đỉnh cao có triệu chứng lâm sàng biến sau – tháng Nếu sau tháng kể từ nhiễm mà HBsAg tồn huyết coi mang kháng nguyên mãn tính * HBeAg (Hepatitis Be Antigen) Là Kháng nguyên xuất sớm thứ hai tiếp sau đồng thời với HBsAg Sự có mặt HBsAg với HBV – DNA huyết phản ánh tình trạng nhân lên virus thời kì lan mạnh HBeAg kháng nguyên phản ánh chất lượng, HBV – DNA KN phản ánh số lượng trình nhân lên HBV * HBcAg (Hepatitis B core Antigen) Là KN lõi HBV nằm riêng biệt bề mặt nucleocaptid HBcAg không tồn dạng tự mà tập trung củ yếu tế bào gan Trong huyết HBcAg bị bao bọc HBsAg nên không tìm thấy HBcAg huyết * Kháng nguyên Pre-S Vùng tiền S1 gồm 55 gốc amin vùng tiền S2 gồm 108 gốc amin chuỗi thẳng sản phẩm gen S Vùng tiền S1 S2 đứng trước gen S genome HBV Các định KN vùng tiền S2 có vai trị miễn dịch quan trọng nhiều so với định KN vùng S KN Pre-2 định vị tế bào gan HBsAg, có mối liên quan Pre-S2 với nồng độ SGPT Khi SGPT giảm mạnh lúc Pre-S2 Pre-S2 có giá trị tiên lượng viêm gan B * DNA Polymerase Nằm nucleocapsid nhân HBV Nó điều khiển chép thay đổi HBV-DNA Phát HBV-DNA huyết phản ứng khuếch đại gen PCR biện pháp có giá trị đánh giá tình trạng nhân lên virus * HBxAg Là protein nhỏ, khơng có hình dạng định, chép genome tế bào Nhờ có HBxAg, HBV nhân tố kích thích chép virus khác HIV HBxAg luông thay đổi coi dấu hiệu đặc hiệu sớm nhân lên HBV 2.3 Các thể đột biến HBV Những biểu đầy đủ genome HBV cho thấy rõ HBV khác thể hoang dại (Wild form) thể đột biến (Mutalion form) Thể đột biến biểu dạng chứa protein khơng điển hình thay đổi vị trí gen, ví dụ thiếu protein vỏ protein nucleocapsid, hai, Đột biến xảy vỏ, nhân, trước nhân, Protein X DNA Polymerase Có hai đột biến thường gặp là: * Đột biến trước nhân (Pre – core mutation) Loại đột biến phát lần bệnh nhân viêm gan B với có mặt HBV – DNA Anti – HBe huyết Vùng trước nhân nơi mã hóa cho HBeAg Nếu nucleotid vùng bị thay thể nucleotid khác ngăn cản trình tổng hợp HBeAg Ở trường hợp khơng có HBeAg, HBV-DNA phát với nồng độ cao huyết * Đột biến trốn thoát (escape mutation) Là loại đột biến axit amin thay axit amin khác, thường Arginine thay cho Glycine vị trí thứ 145 thành phần định kháng nguyên a làm cho cấu trúc HBsAg thay đổi khơng bị trung hịa Anti-HBs Đây loại đột biến xảy vùng vỏ HBV Thể đột biến vùng nhân Aye-TT phát năm 1994 bệnh nhân viêm gan virus B ác tính Ở bệnh nhân có thay đổi trình tự axit amin vùng nhân tận 5’ nhân HBV Thể đột biến Protein X Kaneko-M mô tả năm 1995, kết làm thay đổi chức Protein X, qua đố thúc đẩy trình nhân lên trình diện HBV-DNA Thể đột biệt DNA-Polymerase ghi nhận trường hợp có liên quan đến việc sử dụng Lamivudin kéo dài Thể đột biến gọi biến thể YMDD: trình tự axit amin Tryrosine (Y)- Methionine (M)- Asparagine (D)- Asparagine (D) thay YVDD (V – Valine thay cho M) YIDD (I- Isoleucine thay cho M) codon 552 Tuy nhiên biến thể chép dạng HBV hoang dại 2.4 Đáp ứng miễn dịch dịch thể thể sau nhiễm HBV * Anti – HBc (Hepatittis B core Antibody) Là kháng thể có mặt sớm đáp ứng miễn dịch thể sau nhiễm HBV, Anti – HBc – IgM (+) có giá trị chẩn đốn viêm gan virus B cấp Tuy nhiên bệnh nhân màng HBV mãn tính, đợt kịch phát cấp tính Anti-HBc-TgM xuất Anti – HBc – IgM tăng cao kéo dài bệnh nhân viêm gan B mãn tính người mang HBV mãn tính * Anti-BHe (Hepatitis B e antibody) Là kháng thể xuất thứ hai huyết thanh, thường thấy vào giai đoạn cấp tính bệnh kéo dài nhiều tháng, nhiều năm Sự xuất Anti-Bhe dấu hiệu chứng tỏ nhân lên virus bị khống chế, người bệnh bắt đầu hình thành đáp ứng miễn dịch (bước vào giai đoạn chuyển đảo huyết – Seroconversion) * Anti-BHs (Hepatitis B Surface Antibody) Là kháng thể KN bề mặt HBV Anti-BHs thường xuất huyết sau HBsAg biến Sự có mặt cảu Anti-BHs với HBsAg phản ánh trình hồi phục thể nhiễm virus, thể loại trừ HBV bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch đầy đủ bệnh Cũng có HBsAg trở (-) Anti-BHs chưa xuất hiện, khoảng thời gian coi “thời kì cửa sổ” 2.5 Sức đề kháng HBV HBV có sức đề kháng cao cao HAV Virus tồn nhiệt độ buồng vòng tháng, 100 độ C 20 phút, 58 độ C 24 HBsAg bền vững, tồn 20 năm -20 độ C HBV bị bất hoạt Fomalin 5%/12 Muốn hủy virus HBsAg phải khử trùng kĩ (đun sôi 30 phút sấy khô, hấp ướt) 2.6 Khả gây bệnh HBV HBV có tính lây nhiễm cao, với 0,01 – 0,001 ml huyết nhiễm HBV lây bệnh HBV tác nhân gây viêm gan virus quan trọng virus viêm gan Hàng năm giới có khoảng 380 triệu người nhiễm HBV mãn tính, khoảng 10% triệu chứng viêm gan cấp, 90% nhiễm virus khơng có triệu chứng Trong người lớn mắc bệnh viêm gan B cấp có khoảng – 10% chuyển thành viêm gan mãn Nguy mắc ung thư gan người mang HBV mãn tính cao gấp 1000 lần so với người không mang HBV Virus viêm gan C (HCV) HCV Chou cộng tìm năm 1989 Virus thuộc họ Flavivirdae, có lớp vỏ lipoprotein bên bao bọc captid 20 mặt có đường kính 55 – 65nm Hệ gen virus gồm dây xoắn đơn ARN nhận biệt dương tính, có chứa khoảng 9500 nuleotid Hệ gen HCV gồm hai vùng: - Vùng cấu trúc (structure region) bằm đầu 5’ phần không mã, gồm gen: C, E1, E2, P7 gen mã hóa cho protein cấu trúc virus - Vùng không cấu trúc (none structure region) nằm đầu 3’ phần không mã, có gen NS2, NS3, NS4, NS5 gen mã hóa cho protein chức nặng protease, RNA-polymerase peptit tham gia trình chép virus cắt đoạn polyprotein Đặc tính quan trọng cấu trúc gen HCV là: - Sự đa dạng gen (tương tự HIV) Ngày có kiểu gen (typ genotyp) 50 typ xác định - Các genotyp HCV có khác độc lực, khả gây bệnh khả đáp ứng điều trị Intreron (Genotyp đáp ứng thấp genotyp khác, 18,1% so với 54,9%) - Hậu tính đa dạng gen HCV: + Lầm virus có khả nế tránh đáp ứng miễn dịch vật chủ dẫn đến tỷ lệ nhiễm HCV mãn cao (> 80%) + Sau khỏi bệnh, thể khơng có miễn dịch bảo vệ có nguy bị tái nhiễm + Việc nghiên cứu sản xuất vacxin phịng bệnh khó khăn, chưa có vacxin (do thiếu hệ thống ni cấy tế bào thích hợp, HCV đột biến gen tạo chủng virus mới) 3.2 Sức đề kháng HCV có sức đề kháng giống với HBV 3.3 Khả gây bệnh Khoảng 75% số trường hợp sau nhiễm HCV biểu lâm sàng Tỷ lệ chuyển từ viêm gan C cấp thành viêm gan C mãn tính cao (khoảng 50 – 70%) Nhiễm phối hợp loại HBV HCV có nguy dẫn tới xơ gan ung thư gan cao gấp nhiều lần so với viêm nhiễm loại Virus viêm gan D (HDV) Là loại virus khơng hồn chỉnh Rizzetto cộng phát năm 1977 HDV gọi virus delta có hình cầu, đường kính 35 – 37nm Axit nhân sợi ARN nhỏ khoảng nửa triệu Dalton HDV có phần nhân ARN cịn phần vỏ bọc HBsAg HBV (hoặc Hepadnavirus khác) Do HDV muốn nhân lên phải có HBsAg để làm vỏ thành virus hồn chỉnh Chính thể mà khơng HDV lại độc lập gây bệnh Có thể HDV xâm nhập vào thể người bệnh lúc với HBV gọi đồng nhiễm (Coinfection) nhiễm HDV bệnh nhân nhiễm HBV gọi bội nhiễm (Surinfection) Khi đồng nhiễm HDV HBV dễ có nguy thành viêm gan ác tính cao Khi bội nhiễm HDV người nhiễm HBV có nguy thành viêm gan mãn tính Virus viêm gan E (HEV) Là virus chứa ARN khơng vỏ bao, kích thước nhỏ, đường kính 32nm, thuốc họ Calcivirus, Banhamou cộng tìm năm 1991 Cho đến tất HEV phân lập thuộc typ huyết Virus phát phân, mật người nhiễm bệnh Ngồi ra, cịn phát HEV huyết phân phương pháp PCR Phụ nữ có thai, có thai ba tháng cuối, bị nhiễm HEV dễ có nguy thành viêm gan ác tính, tử vong cao Virus viêm gan G (HGV) Là thành viên thuộc họ Flaviviridae, thành phần có 25% đồng với HCV vai trò gây bệnh chưa rõ ràng Thường 70% trường hợp nhiễm HGV khơng có biểu lâm sàng ... nhiễm HAV, gây vi? ?m gan A tái nhiễm Virus vi? ?m gan B (HBV) 2.1 Hình thể cấu trúc HBV thuộc họ hepadnavirus virus có kích thước nhỏ Đây virus vi? ?m gan có axit nhân AND (các virus vi? ?m gan khác ARN)... lưu ý bệnh nhân vi? ?m gan virus loại virus vi? ?m gan đồng nhiễm ≥ loại virus khác gây Người ta ghi nhận trường hợp đồng nhiệm loại virus (HBV – HDV, HBV – HCV, HBV – HEV), chí loại virus (HBV – HCV... bệnh HBV tác nhân gây vi? ?m gan virus quan trọng virus vi? ?m gan Hàng năm giới có khoảng 380 triệu người nhiễm HBV mãn tính, khoảng 10% triệu chứng vi? ?m gan cấp, 90% nhiễm virus khơng có triệu chứng